Tutkimus HIV-varastojen virushävityksessä (RIVER)

Tutkimussuunnitelma on kaksihaarainen, avoin satunnaistettu tutkimus. Tukikelpoiset osallistujat rekrytoidaan kahdesta osallistujaryhmästä (kohortti I - äskettäin diagnosoitu tai kohortti II - aiemmin diagnosoitu HIV). Kaikki osallistujat saavat yhdistelmähoitoa (cART) tutkimuksen interventiovaiheen ajan (kohortti I: 42 viikkoa, kohortti II: 18 viikkoa). Potilaat, jotka täyttävät satunnaistamisen kriteerit (kelpoisuus arvioitiin viikolla 22/seulonta), osallistujat joko jatkavat CART-hoitoa tai saavat intervention, joka koostuu kahdesta HIV-rokotteesta, joiden välillä on 8 viikkoa, ja sen jälkeen 10 annosta HDACi-rokotetta, vorinostaattia. CART. Oletamme, että ensisijainen tehosterokotus johtaa rokotteen indusoimien HIV-spesifisten CTL-solujen syntymiseen, jotka tunnistavat HIV-säiliön HDACi-aktivoidut solut ja tuhoavat ne. Nettovaikutus on suurempi väheneminen HIV-varastossa, joka määritellään HIV:n kokonais-DNA:ksi CD4+ T-soluissa cART+rokote+HDACi:ssa verrattuna pelkkään CART:iin. Strategiamme on täysin erilainen kuin aikaisemmat terapeuttiset rokotusmenetelmät, jotka ovat olleet suurelta osin epäonnistuneita. Immunologinen esikäsittely konservoituneille HIV-proteiineille ohjaa CD8+ T-lymfosyyttien tunnistamista latentti-infektoituneista soluista, jotka HDACi on tehnyt immunogeenisiksi. Odotamme, että latentti-infektoituneiden solujen ekspressoimat virusantigeenit eivät pysty sopeutumaan immuunivasteeseen tai pakenemaan siitä, koska ne ilmentyvät suoraan kromosomaalisesta DNA:sta välttäen viruksen elinkaaren vaiheita, jotka helpottavat immuunilähtöistä toimintaa. sopeutumista. Olemme valinneet prime-boost-immunisaatiostrategian, jossa käytetään rekombinanttireplikaatiovirheistä simpanssien adenovirusta ja modifioituja vaccinia Ankara -vektoreita, jotka sisältävät konservoituneita HIV-antigeenejä; näiden tuotteiden on osoitettu indusoivan korkeita HIV-spesifisten CD8+ T-solujen tiittereitä. Lisäksi nämä rokotteet saavat aikaan immuunivasteita viruksen konservoituneita alueita vastaan, jotka voivat säilyä hyvin PHI-potilailla.

Primaarinen HIV-infektio (PHI) on ainutlaatuinen ajanjakso, jolloin HIV:n provirusvarasto on pienempi kuin kroonisessa sairaudessa, on todennäköisesti homogeenisempi kuin myöhemmässä vaiheessa ja siten alttiimpi immunologiselle eliminaatiolle. Tämä tarjoaa mahdollisuuden käyttää rokotetta HIV-spesifisten immuunivasteiden ohjaamiseen viruksen proteomin geneettisesti hauraille alueille. PHI-immunisaation pitäisi johtaa voimakkaisiin immuunivasteisiin, koska PHI:ssä aloitettu ART säilyttää CD4-toiminnan ja varhainen ART-välitteinen viruksen suppressio rajoittaa viruksen monipuolistumista vähentäen immuunipakomahdollisuutta. Toinen keskeinen syy tämän tutkimuksen suorittamiseen PHI-potilailla on se, että joillakin potilailla varhainen pitkäkestoinen ART-hoito, joka aloitettiin hyvin varhaisessa infektiossa, voi aiheuttaa viruksen remissiotilan, jossa hoito voidaan keskeyttää ilman rebound-viremiaa. Tämä on raportoitu eniten VISCONTI-kohortissa, jossa 15,6 %:lla valituista henkilöistä tunnistettiin hoidon jälkeinen kontrolli.

Ryhmämme ja muilta saadut tiedot ovat osoittaneet, että vaikka HIV:n kokonais-DNA:n mittaukset laskevat nopeasti ART:n aloittamisen jälkeen jopa 6 kuukautta serokonversion jälkeen, tämä sitten tasaantuu noin 2 vuoteen akuutin infektion diagnoosin jälkeen. Tästä syystä satunnaistettaessa henkilöitä, jotka aloittavat välittömän ART-hoidon akuutissa infektiossa, on verrattavissa HIV-varastojen tasoa niillä, jotka ovat aloittaneet hoidon samanlaisena ajanjaksona, mutta ovat jatkaneet suppressiivisella hoidolla jopa 2 vuotta aloittamisen jälkeen. Lisäksi, koska RIVER-tutkimussuunnitelman ensisijaisena päätetapahtumana verrataan HIV:n kokonais-DNA:ta kahden haaran välillä satunnaistamisesta satunnaistamisen jälkeiseen viikkoon 16 ja 18, kohortit I ja II ovat vertailukelpoisia.

Oletamme, että HDACi:n ja immunisoinnin yhdistelmä cART-suppressoidussa PHI:ssä vaikuttaa merkittävästi HIV-varastoon.

1. Potilaat kohortissa I – äskettäin diagnosoidut saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, joka on suunniteltu vähentämään plasman viruskuormaa mahdollisimman nopeasti. Tästä syystä raltegraviirin, integraasin estäjän, suositeltava sisällyttäminen mukaan. Molemmat kohortit on hoidettu PHI:ssä, mikä saattaa rajoittaa säiliön kokoa verrattuna ihmisiin, jotka aloittavat ART:n HIV-infektion myöhemmissä vaiheissa. Kohortti II – Aiemmin diagnosoidut osallistujat seulotaan samalla tavalla kuin kohortti I, ja heitä ylläpidetään ART:lla koko tutkimuksen ajan. ART-ohjelma on edullisesti yhdistelmä, joka sisältää raltegraviirin, koska hypoteettisesti, jos vorinostaatin indusoima virustranskriptio, integraasi-inhibiittori voi suojata infektoimattomia soluja. Kuitenkaan ei ole näyttöä tämän hypoteesin tueksi, ja tärkeimpänä sisällyttämiskriteerinä on oltava virusta suppressoivan ART-ohjelman jatkaminen koko tutkimuksen ajan.
2. Prime-boost-rokotus on suunniteltu lisäämään sytotoksisten T-solujen tappamiskykyä. Tämä on annettava ennen HDACi:tä, jotta saadaan aikaan ja tehostetaan maksimaalinen HIV-spesifinen T-soluvaste aktivoidun virusantigeenin ilmentymisen tunnistamiseksi säiliösoluissa.
3. HDACi on suunniteltu aiheuttamaan virustranskriptio latenttisti infektoiduista soluista; aktivoi säiliön, ja CD8+ T-solujen lisääntyneen tappamiskapasiteetin läsnä ollessa johtaa sellaisten solujen tappamiseen, joissa oli aiemmin piilevä virus, mikä johtaa säiliön lisävähenemiseen.

Tätä tarkkaa yhdistettyä lähestymistapaa hoidetussa PHI:ssä ei ole koskaan aiemmin käytetty, oletamme, että proviraalinen DNA ("säiliö") vähenee 50 % tässä "konseptin todisteena" -tutkimuksessa rokotteisiin satunnaistetuissa. -HDACi-hoito verrattuna pelkkää antiretroviraalista hoitoa saaviin.