Investigación en erradicación viral de reservorios de VIH (RIVER)

El diseño del estudio es un estudio aleatorizado de etiqueta abierta de dos brazos. Los participantes elegibles se reclutan de dos cohortes de participantes (cohorte I: diagnóstico reciente o cohorte II: diagnóstico previo de VIH). Todos los participantes reciben ART combinado (cART) durante la fase de intervención del estudio (Cohorte I: 42 semanas, Cohorte II: 18 semanas). En los pacientes que cumplen los criterios para la aleatorización (elegibilidad evaluada en la semana 22/selección), los participantes continuarán con el TARc o recibirán una intervención que consiste en dos vacunas anti-VIH separadas por 8 semanas seguidas de 10 dosis de HDACi, vorinostat, además de carro. Presumimos que la vacunación de refuerzo primario dará como resultado la generación de CTL específicos del VIH inducidos por la vacuna que reconocerán las células activadas por HDACi del reservorio del VIH y las destruirán. El efecto neto será una mayor reducción en el reservorio de VIH definido como el ADN total del VIH en las células T CD4+ en el cART+vacuna+HDACi en comparación con el cART solo. Nuestra estrategia es completamente diferente de los enfoques de vacunación terapéutica anteriores que han sido en gran parte infructuosos. El cebado inmunológico a las proteínas del VIH conservadas impulsará el reconocimiento de los linfocitos T CD8+ de las células con infección latente que se vuelven inmunogénicas por HDACi. Anticipamos que los antígenos virales expresados ​​por las células con infección latente no podrán adaptarse a la respuesta inmunitaria ni escapar de ella, ya que se expresarán directamente a partir del ADN cromosómico, evitando los pasos del ciclo de vida viral que facilitan la respuesta inmunitaria. adaptación. Hemos elegido una estrategia de inmunización de refuerzo con adenovirus de chimpancé de replicación defectuosa recombinante y vectores vaccinia Ankara modificados, que contienen antígenos de VIH conservados; se ha demostrado que estos productos inducen títulos elevados de células T CD8+ específicas del VIH. Además, estas vacunas generarán respuestas inmunitarias contra regiones conservadas del virus que pueden estar bien conservadas en personas con PHI.

La infección primaria por VIH (PHI) es un período único en el que el reservorio proviral del VIH es más pequeño que en la enfermedad crónica, es probable que sea más homogéneo que en la etapa posterior de la enfermedad y, por lo tanto, es más susceptible a la eliminación inmunológica. Esto brinda la oportunidad de usar una vacuna para redirigir las respuestas inmunitarias específicas del VIH hacia regiones genéticamente frágiles en el proteoma viral. La inmunización en PHI debería generar respuestas inmunitarias potentes porque el ART iniciado en PHI conserva la función de CD4 y la supresión viral temprana mediada por ART limita la diversificación viral, lo que reduce la posibilidad de escape inmunitario. La otra razón clave para llevar a cabo este ensayo en pacientes tratados en PHI es que, en algunos pacientes, un curso temprano sostenido de TAR iniciado muy temprano en la infección puede inducir un estado de remisión viral en el que la terapia puede suspenderse sin viremia de rebote. Esto se notificó de manera más notable en la cohorte VISCONTI en la que se identificó un "control posterior al tratamiento" en el 15,6 % de los individuos seleccionados.

Los datos de nuestro grupo y otros han demostrado que, si bien hay una rápida disminución en las medidas del ADN total del VIH después del inicio del TAR hasta 6 meses después de la seroconversión, luego se estabiliza aproximadamente 2 años después del diagnóstico de infección aguda. Por lo tanto, la aleatorización de individuos que comienzan el TAR inmediatamente en una infección aguda tienen niveles comparables de reservorios de VIH a aquellos que comenzaron el tratamiento dentro de un período de tiempo similar, pero que permanecieron en terapia de supresión hasta 2 años después del inicio. Además, dado que el criterio principal de valoración del diseño del estudio RIVER compara el ADN del VIH total entre los dos brazos desde la aleatorización hasta las semanas posteriores a la aleatorización, las cohortes I y II serán comparables.

Presumimos que la combinación de HDACi con la inmunización en PHI suprimidos por cART tendrá un impacto significativo en el reservorio de VIH.

1. Los pacientes de la cohorte I: recién diagnosticados recibirán una terapia antirretroviral combinada diseñada para reducir la carga viral en plasma lo más rápido posible, de ahí la justificación para la inclusión preferida de raltegravir, un inhibidor de la integrasa. Ambas cohortes habrán sido tratadas en PHI, lo que puede restringir el tamaño del reservorio en comparación con las personas que inician el TAR en etapas posteriores de la infección por el VIH. Cohorte II: los participantes previamente diagnosticados se evalúan de la misma manera que la Cohorte I y se mantienen en TAR durante todo el estudio. El régimen de TAR es preferiblemente una combinación que incluye raltegravir, ya que, hipotéticamente, si el vorinostat indujera la transcripción viral, un inhibidor de la integrasa podría proteger a las células no infectadas. Sin embargo, no hay evidencia que respalde esta hipótesis y el criterio de inclusión clave debe ser la continuación de un régimen de TAR supresor viral durante todo el estudio.
2. La vacuna de refuerzo principal está diseñada para mejorar la capacidad de destrucción de las células T citotóxicas. Esto debe administrarse antes del HDACi para cebar y potenciar una respuesta máxima de células T específicas del VIH para reconocer la expresión del antígeno viral activado en las células reservorio.
3. El HDACi está diseñado para provocar la transcripción viral a partir de células infectadas de forma latente; activa el reservorio y, en presencia de la capacidad de destrucción mejorada de las células T CD8+, da como resultado la destrucción de las células que previamente albergaban el virus latente, lo que conduce a más reducciones en el reservorio.

Este enfoque combinado exacto en PHI tratada nunca se ha utilizado anteriormente, suponemos que habrá una reducción del 50 % en el ADN proviral (el "reservorio"), en este estudio de "prueba de concepto", en aquellos asignados al azar a la vacuna -Intervención HDACi en comparación con aquellos que reciben terapia antirretroviral sola.