Pesquisa na erradicação viral de reservatórios de HIV (RIVER)

O desenho do estudo é um estudo randomizado aberto de dois braços. Os participantes elegíveis são recrutados de duas coortes de participantes (Coorte I - Diagnosticado recentemente ou Coorte II - Diagnosticado anteriormente com HIV). Todos os participantes recebem ART combinado (cART) durante a fase de intervenção do estudo (Coorte I: 42 semanas, Coorte II: 18 semanas). Em pacientes que atendem aos critérios de randomização (elegibilidade avaliada na semana 22/triagem), os participantes continuarão com a TARVc ou receberão uma intervenção que consiste em duas vacinas anti-HIV separadas por 8 semanas seguidas por 10 doses de HDACi, vorinostat, além de carrinho. Nossa hipótese é que a vacinação primária-reforço resultará na geração de CTLs específicos do HIV induzidos pela vacina que reconhecerão as células ativadas por HDACi do reservatório do HIV e as destruirão. O efeito líquido será uma redução maior no reservatório do HIV definido como DNA total do HIV nas células T CD4+ no cART+vacina+HDACi em comparação com o cART sozinho. Nossa estratégia é totalmente diferente das abordagens de vacinação terapêutica anteriores, que foram amplamente malsucedidas. A preparação imunológica para proteínas de HIV conservadas conduzirá o reconhecimento de linfócitos T CD8+ de células infectadas latentemente tornadas imunogênicas por HDACi. Prevemos que os antígenos virais expressos por células infectadas de forma latente serão incapazes de se adaptar ou escapar da resposta imune, pois serão expressos diretamente do DNA cromossômico, evitando as etapas do ciclo de vida viral que facilitam adaptação. Nós escolhemos uma estratégia de imunização primária-reforço com adenovírus de chimpanzé defeituoso na replicação recombinante e vetores de Ankara vaccinia modificados, contendo antígenos de HIV conservados; esses produtos demonstraram induzir altos títulos de células T CD8+ específicas para HIV. Além disso, essas vacinas conduzirão respostas imunes contra regiões conservadas do vírus que podem estar bem preservadas em indivíduos com PHI.

A infecção primária pelo HIV (PHI) é um período único em que o reservatório proviral do HIV é menor do que na doença crônica, provavelmente mais homogêneo do que no estágio avançado da doença e, portanto, é mais suscetível à eliminação imunológica. Isso oferece uma oportunidade de usar uma vacina para redirecionar as respostas imunes específicas do HIV para regiões geneticamente frágeis no proteoma viral. A imunização em PHI deve resultar em respostas imunes potentes porque a ART iniciada em PHI preserva a função do CD4 e a supressão viral precoce mediada por ART limita a diversificação viral, reduzindo a chance de escape imune. A outra razão importante para conduzir este estudo em pacientes tratados em PHI é que, em alguns pacientes, um curso sustentado precoce de ART iniciado muito cedo na infecção pode induzir um estado de remissão viral no qual a terapia pode ser interrompida sem qualquer viremia rebote. Isso foi relatado principalmente na coorte VISCONTI, na qual o "controle pós-tratamento" foi identificado em 15,6% dos indivíduos selecionados.

Os dados do nosso grupo e de outros mostraram que, embora haja um rápido declínio nas medidas de DNA total do HIV após o início da TARV até 6 meses após a soroconversão, isso se estabiliza em aproximadamente 2 anos após o diagnóstico de infecção aguda. Portanto, a randomização de indivíduos que iniciam imediatamente a TARV na infecção aguda tem níveis comparáveis ​​de reservatórios de HIV para aqueles que iniciaram o tratamento dentro de um período de tempo semelhante, mas permaneceram em terapia supressiva por até 2 anos após o início. Além disso, uma vez que o objetivo primário do desenho do estudo RIVER compara o DNA total do HIV entre os dois braços desde a randomização até as semanas pós-randomização 16 e 18, as Coortes I e II serão comparáveis.

Nossa hipótese é que a combinação de HDACi com imunização em PHI suprimido por cART terá um impacto significativo no reservatório de HIV.

1. Os pacientes da Coorte I - recém-diagnosticados receberão terapia antirretroviral combinada destinada a reduzir a carga viral plasmática o mais rápido possível, daí a justificativa para a inclusão preferencial de raltegravir, um inibidor da integrase. Ambas as coortes terão sido tratadas em PHI, o que pode restringir o tamanho do reservatório em comparação com as pessoas que iniciam o TARV em estágios posteriores da infecção pelo HIV. Coorte II - Os participantes previamente diagnosticados são rastreados da mesma forma que a Coorte I e são mantidos em TARV durante todo o estudo. O regime de ART é preferencialmente uma combinação que inclui raltegravir, pois hipoteticamente, se a transcrição viral induzida por vorinostat, um inibidor da integrase pode proteger as células não infectadas. No entanto, não há evidências para apoiar esta hipótese e os principais critérios de inclusão devem ser a continuação de um regime antirretroviral de supressão viral ao longo do estudo.
2. A vacinação inicial-reforço é projetada para aumentar a capacidade de morte das células T citotóxicas. Isso deve ser administrado antes do HDACi para iniciar e aumentar uma resposta máxima das células T específicas do HIV para reconhecer a expressão do antígeno viral ativado nas células do reservatório.
3. O HDACi é projetado para causar a transcrição viral de células infectadas latentemente; ativam o reservatório e, na presença da capacidade de morte aumentada das células T CD8+, resulta na morte das células que anteriormente abrigavam o vírus latente, levando a reduções adicionais no reservatório.

Esta abordagem combinada exata em PHI tratada nunca foi usada anteriormente, nós hipotetizamos que haverá uma redução de 50% no DNA proviral (o 'reservatório'), neste estudo de 'prova de conceito', naqueles randomizados para a vacina -HDACi em comparação com aqueles que receberam terapia antirretroviral isoladamente.