Research In Viral Eradication of HIV Reservoirs (RIVER)

Undersøgelsesdesignet er et to-arm, åbent randomiseret studie. Kvalificerede deltagere rekrutteres fra to deltagerkohorter (Kohorte I - Nyligt diagnosticeret eller Kohorte II - Tidligere diagnosticeret med HIV). Alle deltagere modtager kombination ART (cART) i varigheden af ​​undersøgelsens interventionsfase (kohorte I: 42 uger, kohorte II: 18 uger). Hos patienter, der opfylder kriterierne for randomisering (egnethed vurderet i uge 22/screening), vil deltagerne enten fortsætte cART eller modtage en intervention bestående af to anti-HIV-vacciner adskilt af 8 uger efterfulgt af 10 doser af HDACi, vorinostat, udover vogn. Vi antager, at prime-boost-vaccinationen vil resultere i generering af vaccine-inducerede HIV-specifikke CTL'er, som vil genkende HDACi-aktiverede celler i HIV-reservoiret og ødelægge dem. Nettoeffekten vil være en større reduktion i HIV reservoiret defineret som HIV total DNA i CD4+ T-celler i cART+vaccinen+HDACi sammenlignet med cART alene. Vores strategi er helt anderledes end tidligere terapeutiske vaccinationstilgange, som stort set har været mislykkede. Immunologisk priming til konserverede HIV-proteiner vil drive CD8+ T-lymfocytgenkendelse af latent inficerede celler, der er gjort immunogene af HDACi. Vi forventer, at de virale antigener udtrykt af latent inficerede celler ikke vil være i stand til at tilpasse sig eller undslippe immunresponset, da de vil blive udtrykt direkte fra kromosomalt DNA, hvilket undgår de trin i den virale livscyklus, der letter immundrevet tilpasning. Vi har valgt en prime-boost immuniseringsstrategi med rekombinant replikationsdefekt chimpanseadenovirus og modificerede vaccinia Ankara-vektorer, der bærer konserverede HIV-antigener; disse produkter har vist sig at inducere høje titre af HIV-specifikke CD8+ T-celler. Derudover vil disse vacciner drive immunreaktioner mod konserverede områder af virussen, som kan være velbevarede hos individer med PHI.

Primær HIV-infektion (PHI) er en unik periode, hvor HIV proviralt reservoir er mindre end ved kronisk sygdom, sandsynligvis er mere homogent end i senere sygdomsstadier og derfor er mere modtageligt for immunologisk eliminering. Dette giver mulighed for at bruge en vaccine til at omdirigere HIV-specifikke immunresponser mod genetisk skrøbelige områder i det virale proteom. Immunisering i PHI bør resultere i potente immunresponser, fordi ART initieret i PHI bevarer CD4-funktionen og tidlig ART-medieret viral suppression begrænser viral diversificering, hvilket reducerer chancen for immunudslip. Den anden nøgleårsag til at udføre dette forsøg med patienter behandlet med PHI er, at et tidligt vedvarende ART-forløb hos nogle patienter, der startede meget tidligt i infektionen, kan inducere en tilstand af viral remission, hvor behandlingen kan stoppes uden rebound-viræmi. Dette er mest bemærkelsesværdigt rapporteret i VISCONTI-kohorten, hvor 'efterbehandlingskontrol' blev identificeret hos 15,6 % af udvalgte individer.

Data fra vores gruppe og andre har vist, at selvom der er et hurtigt fald i målene for total HIV-DNA efter ART-initiering op til 6 måneder efter serokonversion, så plateauser de ud til ca. 2 år efter diagnosen akut infektion. Derfor har randomisering af individer, der starter øjeblikkelig ART i akut infektion, sammenlignelige niveauer af HIV-reservoirer med dem, der har startet behandling inden for en lignende tidsramme, men er forblevet på suppressiv terapi i op til 2 år efter påbegyndelse. Da det primære endepunkt i RIVER-studiets design sammenligner det samlede HIV-DNA mellem de to arme fra randomisering til post-randomisering uge 16 og 18, vil kohorter I og II være sammenlignelige.

Vi antager, at kombinationen af ​​HDACi med immunisering i cART-undertrykt PHI vil påvirke HIV-reservoiret betydeligt.

1. Patienter i kohorte I - Nyligt diagnosticeret vil modtage antiretroviral kombinationsterapi designet til at reducere plasma viral belastning så hurtigt som muligt, derfor begrundelsen for den foretrukne inklusion af raltegravir, en integrasehæmmer. Begge kohorter vil være blevet behandlet i PHI, hvilket kan begrænse størrelsen af ​​reservoiret sammenlignet med personer, der starter ART i senere stadier af HIV-infektion. Kohorte II - Tidligere diagnosticerede deltagere screenes på samme måde som kohorte I og holdes på ART gennem hele undersøgelsen. ART-kuren er fortrinsvis en kombination, der inkluderer raltegravir, da hypotetisk set, hvis vorinostat inducerede viral transkription, kan en integraseinhibitor beskytte uinficerede celler. Der er dog ingen beviser, der understøtter denne hypotese, og de vigtigste inklusionskriterier skal være fortsættelsen af ​​et viralt undertrykkende ART-regime gennem hele undersøgelsen.
2. Prime-boost-vaccinationen er designet til at øge drabskapaciteten af ​​de cytotoksiske T-celler. Dette skal gives før HDACi for at prime og booste et maksimalt HIV-specifikt T-cellerespons for at genkende aktiveret viralt antigenekspression på reservoirceller.
3. HDACi er designet til at forårsage viral transkription fra latent inficerede celler; aktivere reservoiret, og i nærvær af CD8+ T-cellernes øgede dræbende kapacitet resulterer det i drab af de celler, der tidligere husede latent virus, hvilket fører til yderligere reduktioner i reservoiret.

Denne nøjagtige kombinerede tilgang i behandlet PHI er aldrig tidligere blevet brugt, vi antager, at der vil være en 50% reduktion i det provirale DNA ('reservoiret'), i dette 'proof-of-concept'-studie, i dem, der er randomiseret til vaccinen -HDACi-intervention sammenlignet med dem, der får antiretroviral behandling alene.