HIV病毒库病毒根除研究 (RIVER)

研究设计是一项双臂、开放标签随机研究。 符合条件的参与者是从两个参与者队列中招募的（队列 I - 最近诊断或队列 II - 以前诊断出患有 HIV）。 所有参与者在研究的干预阶段（队列 I：42 周，队列 II：18 周）期间接受联合 ART (cART)。 在符合随机化标准（在第 22 周/筛选时评估资格）的患者中，参与者将继续 cART 或接受干预，包括间隔 8 周的两种抗 HIV 疫苗，然后接种 10 剂 HDACi、伏立诺他，此外大车。 我们假设初免-加强疫苗接种将导致疫苗诱导的 HIV 特异性 CTL 的产生，这些 CTL 将识别 HIV 库的 HDACi 激活细胞并摧毁它们。 与单独的 cART 相比，净效应将更大程度地减少 HIV 储库，定义为 cART+疫苗+HDACi 中 CD4+ T 细胞中的 HIV 总 DNA。 我们的策略完全不同于以前基本上不成功的治疗性疫苗接种方法。 对保守的 HIV 蛋白的免疫启动将驱动 CD8+ T 淋巴细胞识别通过 HDACi 呈现免疫原性的潜伏感染细胞。 我们预计由潜伏感染细胞表达的病毒抗原将无法适应或逃避免疫反应，因为它们将直接从染色体 DNA 表达，从而避免病毒生命周期中促进免疫驱动的步骤适应。 我们选择了一种初免-加强免疫策略，使用重组复制缺陷型黑猩猩腺病毒和改良的牛痘安卡拉载体，携带保守的 HIV 抗原；这些产品已被证明可以诱导高滴度的 HIV 特异性 CD8+ T 细胞。 此外，这些疫苗将驱动针对病毒保守区域的免疫反应，这些区域可能在 PHI 个体中保存完好。

原发性 HIV 感染 (PHI) 是一个独特的时期，此时 HIV 前病毒库比慢性疾病更小，可能比晚期疾病更均匀，因此更容易被免疫消除。 这提供了使用疫苗将 HIV 特异性免疫反应重新定向到病毒蛋白质组中遗传脆弱区域的机会。 PHI 中的免疫接种应该会产生有效的免疫反应，因为在 PHI 中启动的 ART 保留了 CD4 功能，而早期 ART 介导的病毒抑制限制了病毒多样化，从而减少了免疫逃逸的机会。 在接受 PHI 治疗的患者中进行这项试验的另一个关键原因是，在一些患者中，在感染早期开始的早期持续 ART 疗程可能会导致病毒缓解状态，在这种状态下可以停止治疗而不会出现任何病毒血症反弹。 这在 VISCONTI 队列中得到了最显着的报道，其中在 15.6% 的选定个体中确定了“治疗后控制”。

来自我们小组和其他人的数据表明，虽然在血清转化后长达​​ 6 个月的 ART 启动后，总 HIV DNA 的测量值迅速下降，然后在诊断为急性感染后大约 2 年达到稳定水平。 因此，在急性感染中开始立即抗逆转录病毒治疗的个体的随机化与那些在相似时间范围内开始治疗但在开始后长达 2 年仍接受抑制治疗的人具有相当的 HIV 储存库水平。 此外，由于 RIVER 研究设计的主要终点比较了从随机化到随机化后第 16 周和第 18 周队列 I 和 II 的两组之间的总 HIV DNA。

我们假设 HDACi 与 cART 抑制的 PHI 中的免疫结合将显着影响 HIV 库。

1. 队列 I 中的患者——最近确诊的患者将接受旨在尽快降低血浆病毒载量的联合抗逆转录病毒治疗，因此优选包含整合酶抑制剂雷替拉韦的基本原理。 两个队列都将在 PHI 中接受治疗，与在 HIV 感染后期开始 ART 的人相比，这可能会限制病毒库的大小。 队列 II - 先前诊断的参与者与队列 I 进行相同的筛选，并在整个研究期间保持接受 ART。 ART 方案优选是包括拉替拉韦的组合，假设如果伏立诺他诱导病毒转录，整合酶抑制剂可以保护未感染的细胞。 然而，没有证据支持这一假设，关键的纳入标准必须是在整个研究过程中继续使用病毒抑制性 ART 方案。
2. 初免-加强疫苗接种旨在增强细胞毒性 T 细胞的杀伤能力。 这必须在 HDACi 之前进行，以启动和增强最大的 HIV 特异性 T 细胞反应，以识别储库细胞上激活的病毒抗原表达。
3. HDACi 旨在引起潜伏感染细胞的病毒转录；激活储库，并且在 CD8+ T 细胞杀伤能力增强的情况下，导致先前携带潜伏病毒的细胞被杀死，从而导致储库进一步减少。

这种用于治疗 PHI 的精确组合方法以前从未使用过，我们假设在这项“概念验证”研究中，随机分配给疫苗的那些人的前病毒 DNA（“储库”）将减少 50% -与单独接受抗逆转录病毒治疗的患者相比，HDACi 干预。