Onderzoek naar virale uitroeiing van hiv-reservoirs (RIVER)

De onderzoeksopzet is een tweearmige, open-label gerandomiseerde studie. In aanmerking komende deelnemers worden geworven uit twee deelnemerscohorten (cohort I - recent gediagnosticeerd of cohort II - eerder gediagnosticeerd met hiv). Alle deelnemers krijgen combinatie-ART (cART) voor de duur van de interventiefase van het onderzoek (Cohort I: 42 weken, Cohort II: 18 weken). Bij patiënten die voldoen aan de criteria voor randomisatie (geschiktheid beoordeeld in week 22/screening), zullen deelnemers cART voortzetten of een interventie krijgen die bestaat uit twee anti-hiv-vaccins gescheiden door 8 weken gevolgd door 10 doses van de HDACi, vorinostat, naast kar. Onze hypothese is dat de prime-boost-vaccinatie zal resulteren in het genereren van vaccin-geïnduceerde HIV-specifieke CTL's die HDACi-geactiveerde cellen van het HIV-reservoir zullen herkennen en vernietigen. Het netto-effect zal een grotere afname zijn van het HIV-reservoir, gedefinieerd als HIV-totaal-DNA in CD4+ T-cellen in het cART+vaccin+HDACi in vergelijking met het cART alleen. Onze strategie verschilt volledig van eerdere therapeutische vaccinatiebenaderingen die grotendeels onsuccesvol zijn geweest. Immunologische priming voor geconserveerde HIV-eiwitten zal CD8+ T-lymfocytherkenning stimuleren van latent geïnfecteerde cellen die immunogeen zijn gemaakt door HDACi. We verwachten dat de virale antigenen die tot expressie worden gebracht door latent geïnfecteerde cellen niet in staat zullen zijn om zich aan te passen aan, of te ontsnappen aan, de immuunrespons, aangezien ze rechtstreeks uit chromosomaal DNA tot expressie zullen worden gebracht, waarbij de stappen van de virale levenscyclus worden vermeden die door het immuunsysteem worden aangedreven. aanpassing. We hebben gekozen voor een prime-boost-immunisatiestrategie met recombinant replicatie-defectief chimpansee-adenovirus en gemodificeerde vaccinia Ankara-vectoren, die geconserveerde HIV-antigenen dragen; van deze producten is aangetoond dat ze hoge titers HIV-specifieke CD8+ T-cellen induceren. Bovendien zullen deze vaccins immuunresponsen op gang brengen tegen geconserveerde delen van het virus die mogelijk goed bewaard zijn gebleven bij personen met PHI.

Primaire hiv-infectie (PHI) is een unieke periode waarin het hiv-provirale reservoir kleiner is dan bij een chronische ziekte, waarschijnlijk homogener is dan bij een ziekte in een later stadium en daardoor gevoeliger is voor immunologische eliminatie. Dit biedt de mogelijkheid om een ​​vaccin te gebruiken om HIV-specifieke immuunresponsen om te leiden naar genetisch kwetsbare gebieden in het virale proteoom. Immunisatie in PHI zou moeten resulteren in krachtige immuunresponsen omdat ART geïnitieerd in PHI de CD4-functie behoudt en vroege ART-gemedieerde virale onderdrukking de virale diversificatie beperkt, waardoor de kans op immuunontsnapping wordt verkleind. De andere belangrijke reden om dit onderzoek uit te voeren bij patiënten die met PHI worden behandeld, is dat bij sommige patiënten een vroeg aanhoudend verloop van ART dat zeer vroeg in de infectie is begonnen, een toestand van virale remissie kan veroorzaken waarin de therapie kan worden gestopt zonder enige reboundviremie. Dit is met name gemeld in het VISCONTI-cohort waarin 'controle na behandeling' werd geïdentificeerd bij 15,6% van de geselecteerde personen.

Gegevens van onze groep en anderen hebben aangetoond dat, hoewel er een snelle afname is in metingen van totaal HIV-DNA na ART-initiatie tot 6 maanden na seroconversie, dit vervolgens een plateau bereikt tot ongeveer 2 jaar na de diagnose van acute infectie. Vandaar dat randomisatie van personen die onmiddellijk met ART beginnen bij acute infectie vergelijkbare niveaus van HIV-reservoirs hebben als degenen die binnen een vergelijkbaar tijdsbestek met de behandeling zijn begonnen, maar tot 2 jaar na de start op suppressieve therapie zijn doorgegaan. Aangezien het primaire eindpunt van het RIVER-onderzoeksontwerp het totale hiv-DNA tussen de twee armen vergelijkt, van randomisatie tot na randomisatie, zullen week 16 en 18 Cohort I en II vergelijkbaar zijn.

Onze hypothese is dat de combinatie van HDACi met immunisatie in cART-onderdrukte PHI een significante impact zal hebben op het HIV-reservoir.

1. Patiënten in Cohort I - Recent gediagnosticeerd zullen antiretrovirale combinatietherapie krijgen die is ontworpen om de virale lading in het plasma zo snel mogelijk te verminderen, vandaar de reden voor de voorkeur voor opname van raltegravir, een integraseremmer. Beide cohorten zullen zijn behandeld in PHI, wat de grootte van het reservoir kan beperken in vergelijking met mensen die ART starten in latere stadia van HIV-infectie. Cohort II - Eerder gediagnosticeerde deelnemers worden op dezelfde manier gescreend als Cohort I en worden gedurende het hele onderzoek op ART gehouden. Het ART-regime is bij voorkeur een combinatie die raltegravir omvat, aangezien hypothetisch gezien, als vorinostat virale transcriptie induceerde, een integraseremmer niet-geïnfecteerde cellen kan beschermen. Er is echter geen bewijs om deze hypothese te ondersteunen en de belangrijkste inclusiecriteria moeten de voortzetting van een virusonderdrukkend ART-regime gedurende het onderzoek zijn.
2. De prime-boost-vaccinatie is bedoeld om het dodend vermogen van de cytotoxische T-cellen te vergroten. Dit moet vóór de HDACi worden gegeven om een ​​maximale HIV-specifieke T-celrespons te primen en te stimuleren om geactiveerde virale antigeenexpressie op reservoircellen te herkennen.
3. De HDACi is ontworpen om virale transcriptie te veroorzaken van latent geïnfecteerde cellen; activeert het reservoir, en in de aanwezigheid van de verbeterde dodingscapaciteit van de CD8+ T-cellen, resulteert dit in het doden van de cellen die voorheen latent virus herbergden, wat leidt tot verdere reducties in het reservoir.

Deze exacte gecombineerde aanpak bij behandelde PHI is nog nooit eerder gebruikt, we veronderstellen dat er een vermindering van 50% zal zijn in het provirale DNA (het 'reservoir'), in deze 'proof-of-concept'-studie, in degenen die gerandomiseerd zijn naar het vaccin -HDACi-interventie in vergelijking met degenen die alleen antiretrovirale therapie krijgen.