Forskning i viral utryddelse av HIV-reservoarer (RIVER)

Studiedesignet er en to-arm, åpen randomisert studie. Kvalifiserte deltakere rekrutteres fra to deltakerkohorter (Kohort I - Nylig diagnostisert eller Kohort II - Tidligere diagnostisert med HIV). Alle deltakere får kombinasjon ART (cART) i løpet av intervensjonsfasen av studien (Kohort I: 42 uker, Kohort II: 18 uker). Hos pasienter som oppfyller kriteriene for randomisering (kvalifisering vurdert ved uke 22/screening), vil deltakerne enten fortsette cART eller motta en intervensjon bestående av to anti-HIV-vaksiner adskilt med 8 uker etterfulgt av 10 doser av HDACi, vorinostat, i tillegg til vogn. Vi antar at prime-boost-vaksinasjonen vil resultere i generering av vaksineinduserte HIV-spesifikke CTL-er som vil gjenkjenne HDACi-aktiverte celler i HIV-reservoaret og ødelegge dem. Nettoeffekten vil være en større reduksjon i HIV-reservoaret definert som HIV totalt DNA i CD4+ T-celler i cART+vaksinen+HDACi sammenlignet med cART alene. Vår strategi er helt forskjellig fra tidligere terapeutiske vaksinasjonstilnærminger som stort sett har vært mislykkede. Immunologisk priming til konserverte HIV-proteiner vil drive CD8+ T-lymfocyttgjenkjenning av latent infiserte celler gjort immunogene av HDACi. Vi forventer at de virale antigenene uttrykt av latent infiserte celler ikke vil være i stand til å tilpasse seg, eller unnslippe, immunresponsen da de vil bli uttrykt direkte fra kromosomalt DNA, og unngår trinnene i den virale livssyklusen som letter immundrevet tilpasning. Vi har valgt en prime-boost immuniseringsstrategi med rekombinant replikasjonsdefekt sjimpanseadenovirus og modifiserte vaccinia Ankara-vektorer, som bærer konserverte HIV-antigener; disse produktene har vist seg å indusere høye titre av HIV-spesifikke CD8+ T-celler. I tillegg vil disse vaksinene drive immunrespons mot bevarte områder av viruset som kan være godt bevart hos individer med PHI.

Primær HIV-infeksjon (PHI) er en unik periode hvor HIV proviralt reservoar er mindre enn ved kronisk sykdom, sannsynligvis er mer homogent enn ved senere sykdomsstadier og derfor er mer utsatt for immunologisk eliminering. Dette gir en mulighet til å bruke en vaksine til å omdirigere HIV-spesifikke immunresponser mot genetisk skjøre områder i det virale proteomet. Immunisering i PHI bør resultere i potente immunresponser fordi ART initiert i PHI bevarer CD4-funksjonen og tidlig ART-mediert viral undertrykkelse begrenser viral diversifisering, og reduserer sjansen for immunflukt. Den andre nøkkelgrunnen til å gjennomføre denne studien med pasienter behandlet i PHI er at hos noen pasienter kan et tidlig vedvarende ART-forløp startet veldig tidlig i infeksjonen indusere en tilstand av viral remisjon der behandlingen kan stoppes uten noen rebound-viremi. Dette er spesielt rapportert i VISCONTI-kohorten der "kontroll etter behandling" ble identifisert hos 15,6 % av utvalgte individer.

Data fra vår gruppe og andre har vist at selv om det er en rask nedgang i mål på totalt HIV-DNA etter ART-start opptil 6 måneder etter serokonversjon, så plataerer dette ut til omtrent 2 år etter diagnosen akutt infeksjon. Derfor har randomisering av individer som starter umiddelbar ART ved akutt infeksjon sammenlignbare nivåer av HIV-reservoarer som de som har startet behandling innen en lignende tidsramme, men har holdt seg på undertrykkende terapi i opptil 2 år etter oppstart. Siden det primære endepunktet til RIVER-studiedesignet sammenligner totalt HIV-DNA mellom de to armene fra randomisering til post-randomisering, vil uke 16 og 18 kohorter I og II være sammenlignbare.

Vi antar at kombinasjonen av HDACi med immunisering i cART-undertrykt PHI vil påvirke HIV-reservoaret betydelig.

1. Pasienter i Cohort I - Nylig diagnostisert vil motta antiretroviral kombinasjonsterapi designet for å redusere plasmavirusmengden så raskt som mulig, derav begrunnelsen for den foretrukne inkluderingen av raltegravir, en integrasehemmer. Begge kohortene vil ha blitt behandlet i PHI, noe som kan begrense størrelsen på reservoaret sammenlignet med personer som starter ART i senere stadier av HIV-infeksjon. Kohort II - Tidligere diagnostiserte deltakere screenes på samme måte som kohort I og opprettholdes på ART gjennom hele studien. ART-kuren er fortrinnsvis en kombinasjon som inkluderer raltegravir, som hypotetisk, hvis vorinostat-induserte viral transkripsjon, kan en integrasehemmer beskytte uinfiserte celler. Imidlertid er det ingen bevis som støtter denne hypotesen, og de viktigste inklusjonskriteriene må være fortsettelsen av et viralt undertrykkende ART-regime gjennom hele studien.
2. Prime-boost-vaksinasjonen er designet for å øke drepekapasiteten til de cytotoksiske T-cellene. Dette må gis før HDACi for å prime og øke en maksimal HIV-spesifikk T-cellerespons for å gjenkjenne aktivert viralt antigenekspresjon på reservoarceller.
3. HDACi er designet for å forårsake viral transkripsjon fra latent infiserte celler; aktiverer reservoaret, og i nærvær av den økte drepekapasiteten til CD8+ T-cellene, resulterer det i dreping av cellene som tidligere har hatt latent virus, noe som fører til ytterligere reduksjoner i reservoaret.

Denne eksakte kombinerte tilnærmingen i behandlet PHI har aldri tidligere blitt brukt, vi antar at det vil være en 50 % reduksjon i det provirale DNA ('reservoaret'), i denne 'proof-of-concept'-studien, i de som er randomisert til vaksinen -HDACi-intervensjon sammenlignet med de som får antiretroviral behandling alene.