Forschung zur viralen Ausrottung von HIV-Reservoiren (RIVER)

Das Studiendesign ist eine zweiarmige, offene, randomisierte Studie. Berechtigte Teilnehmer werden aus zwei Teilnehmerkohorten rekrutiert (Kohorte I – kürzlich diagnostiziert oder Kohorte II – zuvor mit HIV diagnostiziert). Alle Teilnehmer erhalten für die Dauer der Interventionsphase der Studie (Kohorte I: 42 Wochen, Kohorte II: 18 Wochen) eine Kombinations-ART (cART). Bei Patienten, die die Kriterien für die Randomisierung erfüllen (Beurteilung der Eignung in Woche 22/Screening), werden die Teilnehmer entweder cART fortsetzen oder eine Intervention bestehend aus zwei Anti-HIV-Impfstoffen im Abstand von 8 Wochen erhalten, gefolgt von 10 Dosen HDACi, Vorinostat, zusätzlich zu Wagen. Wir nehmen an, dass die Prime-Boost-Impfung zur Erzeugung von impfstoffinduzierten HIV-spezifischen CTLs führen wird, die HDACi-aktivierte Zellen des HIV-Reservoirs erkennen und zerstören. Der Nettoeffekt wird eine stärkere Verringerung des HIV-Reservoirs sein, definiert als HIV-Gesamt-DNA in CD4+-T-Zellen in cART+Impfstoff+HDACi im Vergleich zu cART allein. Unsere Strategie unterscheidet sich vollständig von früheren therapeutischen Impfansätzen, die weitgehend erfolglos waren. Das immunologische Priming auf konservierte HIV-Proteine ​​wird die CD8+ T-Lymphozyten-Erkennung von latent infizierten Zellen vorantreiben, die durch HDACi immunogen gemacht wurden. Wir gehen davon aus, dass die von latent infizierten Zellen exprimierten viralen Antigene nicht in der Lage sein werden, sich an die Immunantwort anzupassen oder ihr zu entkommen, da sie direkt von chromosomaler DNA exprimiert werden, wodurch die Schritte des viralen Lebenszyklus vermieden werden, die die Immunabwehr erleichtern Anpassung. Wir haben eine Prime-Boost-Immunisierungsstrategie mit rekombinantem replikationsdefektem Schimpansen-Adenovirus und modifizierten Vaccinia-Ankara-Vektoren gewählt, die konservierte HIV-Antigene tragen; Es wurde gezeigt, dass diese Produkte hohe Titer von HIV-spezifischen CD8+ T-Zellen induzieren. Darüber hinaus werden diese Impfstoffe Immunantworten gegen konservierte Regionen des Virus auslösen, die bei Personen mit PHI möglicherweise gut konserviert sind.

Die primäre HIV-Infektion (PHI) ist eine einzigartige Periode, in der das provirale HIV-Reservoir kleiner ist als bei einer chronischen Erkrankung, wahrscheinlich homogener ist als in einem späteren Krankheitsstadium und daher anfälliger für eine immunologische Eliminierung ist. Dies bietet die Möglichkeit, einen Impfstoff zu verwenden, um HIV-spezifische Immunantworten auf genetisch fragile Regionen im viralen Proteom umzulenken. Die Immunisierung bei PHI sollte zu starken Immunantworten führen, da die bei PHI initiierte ART die CD4-Funktion erhält und eine frühe ART-vermittelte virale Suppression die virale Diversifikation begrenzt, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Immunflucht verringert wird. Der andere Hauptgrund für die Durchführung dieser Studie bei Patienten, die mit PHI behandelt werden, ist, dass bei einigen Patienten ein frühzeitiger anhaltender ART-Zyklus, der sehr früh in der Infektion begonnen wird, einen Zustand der Virusremission induzieren kann, in dem die Therapie ohne Rebound-Virämie gestoppt werden kann. Dies wurde am deutlichsten in der VISCONTI-Kohorte berichtet, in der bei 15,6 % der ausgewählten Personen eine „Kontrolle nach der Behandlung“ festgestellt wurde.

Daten von unserer Gruppe und anderen haben gezeigt, dass es zwar zu einem raschen Rückgang der Messwerte der Gesamt-HIV-DNA nach Beginn der ART bis zu 6 Monate nach der Serokonversion kommt, dieser dann aber bis etwa 2 Jahre nach der Diagnose einer akuten Infektion ein Plateau erreicht. Daher weist die Randomisierung von Personen, die bei einer akuten Infektion sofort mit ART beginnen, vergleichbare HIV-Reservoirspiegel auf wie diejenigen, die innerhalb eines ähnlichen Zeitrahmens mit der Behandlung begonnen haben, aber bis zu 2 Jahre nach Beginn eine Suppressionstherapie erhalten haben. Da der primäre Endpunkt des RIVER-Studiendesigns außerdem die Gesamt-HIV-DNA zwischen den beiden Armen von der Randomisierung bis zur Post-Randomisierung vergleicht, sind die Wochen 16 und 18 der Kohorten I und II vergleichbar.

Wir gehen davon aus, dass die Kombination von HDACi mit Immunisierung bei cART-unterdrückter PHI das HIV-Reservoir signifikant beeinflussen wird.

1. Patienten in Kohorte I – Kürzlich diagnostiziert erhalten eine antiretrovirale Kombinationstherapie, die darauf abzielt, die Viruslast im Plasma so schnell wie möglich zu reduzieren, daher die Begründung für die bevorzugte Aufnahme von Raltegravir, einem Integrase-Inhibitor. Beide Kohorten wurden in PHI behandelt, was die Größe des Reservoirs im Vergleich zu Personen, die in späteren Stadien der HIV-Infektion eine ART beginnen, einschränken kann. Kohorte II – Zuvor diagnostizierte Teilnehmer werden genauso wie Kohorte I gescreent und während der gesamten Studie auf ART gehalten. Das ART-Regime ist vorzugsweise eine Kombination, die Raltegravir enthält, da hypothetisch, wenn Vorinostat induzierte virale Transkription induzierte, ein Integrase-Inhibitor nicht infizierte Zellen schützen könnte. Es gibt jedoch keine Beweise, die diese Hypothese stützen, und die wichtigsten Einschlusskriterien müssen die Fortsetzung einer viral supprimierenden ART-Behandlung während der gesamten Studie sein.
2. Die Prime-Boost-Impfung soll die Tötungskapazität der zytotoxischen T-Zellen erhöhen. Dieses muss vor dem HDACi gegeben werden, um eine maximale HIV-spezifische T-Zell-Antwort auszulösen und zu verstärken, um die aktivierte virale Antigenexpression auf Reservoirzellen zu erkennen.
3. Das HDACi wurde entwickelt, um eine virale Transkription von latent infizierten Zellen zu bewirken; das Reservoir zu aktivieren, und führt in Anwesenheit der erhöhten Tötungskapazität der CD8+-T-Zellen zum Abtöten der Zellen, die zuvor latentes Virus beherbergen, was zu einer weiteren Verringerung des Reservoirs führt.

Dieser genaue kombinierte Ansatz bei behandelten PHI wurde noch nie zuvor verwendet. Wir gehen davon aus, dass es in dieser „Proof-of-Concept“-Studie bei denjenigen, die für den Impfstoff randomisiert wurden, eine 50% ige Reduzierung der proviralen DNA (das „Reservoir“) geben wird -HDACi-Intervention im Vergleich zu Patienten, die nur eine antiretrovirale Therapie erhalten.