Výzkum virové eradikace rezervoárů HIV (RIVER)

Design studie je dvouramenná, otevřená randomizovaná studie. Způsobilí účastníci se rekrutují ze dvou kohort účastníků (Kohorta I – Nedávno diagnostikovaný nebo Kohorta II – Dříve diagnostikovaný HIV). Všichni účastníci dostávají kombinaci ART (cART) po dobu trvání intervenční fáze studie (Kohorta I: 42 týdnů, Kohorta II: 18 týdnů). U pacientů splňujících kritéria pro randomizaci (způsobilost hodnocena ve 22. týdnu/screening) budou účastníci buď pokračovat v cART, nebo dostanou intervenci skládající se ze dvou anti-HIV vakcín s odstupem 8 týdnů, po kterých bude následovat 10 dávek HDACi, vorinostatu, kromě vozík. Předpokládáme, že primární-boost vakcinace povede k vytvoření vakcínou indukovaných HIV specifických CTL, které rozpoznají HDACi-aktivované buňky rezervoáru HIV a zničí je. Čistým účinkem bude větší snížení rezervoáru HIV definovaného jako celková DNA HIV v CD4+ T-buňkách v cART+vakcíně+HDACi ve srovnání se samotnou cART. Naše strategie je zcela odlišná od předchozích terapeutických vakcinačních přístupů, které byly z velké části neúspěšné. Imunologické primování na konzervované HIV proteiny bude řídit rozpoznávání CD8+ T-lymfocytů latentně infikovaných buněk, které se staly imunogenními pomocí HDACi. Předpokládáme, že virové antigeny exprimované latentně infikovanými buňkami se nebudou schopny adaptovat na imunitní odpověď nebo z ní uniknout, protože budou exprimovány přímo z chromozomální DNA, čímž se vyhnou krokům životního cyklu viru, které usnadňují imunitu řízenou přizpůsobování. Zvolili jsme imunizační strategii prime-boost s rekombinantním replikačně defektním šimpanzím adenovirem a modifikovanými vektory vakcínie Ankara, nesoucími konzervované HIV antigeny; bylo prokázáno, že tyto produkty indukují vysoké titry HIV-specifických CD8+ T-buněk. Kromě toho budou tyto vakcíny řídit imunitní reakce proti konzervovaným oblastem viru, které mohou být dobře zachovány u jedinců s PHI.

Primární infekce HIV (PHI) je jedinečné období, kdy je rezervoár proviru HIV menší než u chronického onemocnění, je pravděpodobně více homogenní než u pozdějšího stádia onemocnění, a proto je náchylnější k imunologické eliminaci. To poskytuje příležitost použít vakcínu k přesměrování HIV-specifických imunitních reakcí na geneticky křehké oblasti ve virovém proteomu. Imunizace v PHI by měla vést k silným imunitním odpovědím, protože ART zahájená v PHI zachovává funkci CD4 a časná virová suprese zprostředkovaná ART omezuje virovou diverzifikaci, čímž snižuje šanci na únik imunity. Dalším klíčovým důvodem pro provedení této studie u pacientů léčených v PHI je to, že u některých pacientů může časná setrvalá léčba ART zahájená velmi brzy po infekci vyvolat stav virové remise, ve kterém lze léčbu zastavit bez jakékoli rebound virémie. Nejvýrazněji to bylo hlášeno v kohortě VISCONTI, ve které byla „kontrola po léčbě“ identifikována u 15,6 % vybraných jedinců.

Údaje z naší skupiny a dalších ukázaly, že zatímco dochází k rychlému poklesu měření celkové HIV DNA po zahájení ART až 6 měsíců po sérokonverzi, pak se ustálí na přibližně 2 roky po diagnóze akutní infekce. Randomizace jedinců zahajujících okamžitou ART při akutní infekci má tedy srovnatelné hladiny rezervoárů HIV jako ti, kteří zahájili léčbu v podobném časovém rámci, ale zůstali na supresivní léčbě až 2 roky po zahájení. Kromě toho, protože primární cílový bod návrhu studie RIVER srovnává celkovou DNA HIV mezi dvěma rameny od randomizace do týdne po randomizaci, budou 16. a 18. kohorty I a II srovnatelné.

Předpokládáme, že kombinace HDACi s imunizací u PHI potlačených cART významně ovlivní rezervoár HIV.

1. Pacienti v kohortě I – nedávno diagnostikovaní dostanou kombinovanou antiretrovirovou terapii navrženou tak, aby co nejrychleji snížila plazmatickou virovou nálož, proto je zdůvodněno preferované zařazení raltegraviru, inhibitoru integrázy. Obě kohorty budou léčeny v PHI, což může omezit velikost rezervoáru ve srovnání s lidmi, kteří zahajují ART v pozdějších fázích infekce HIV. Kohorta II – dříve diagnostikovaní účastníci jsou vyšetřováni stejně jako kohorta I a jsou udržováni na ART po celou dobu studie. Režim ART je výhodně kombinací, která zahrnuje raltegravir, protože hypoteticky, pokud vorinostatem indukovaná virová transkripce může chránit neinfikované buňky inhibitor integrázy. Neexistují však žádné důkazy na podporu této hypotézy a klíčovým kritériem pro zařazení musí být pokračování virově supresivního režimu ART v průběhu studie.
2. Prime-boost vakcinace je navržena tak, aby zvýšila schopnost zabíjení cytotoxických T buněk. Ten musí být podán před HDACi, aby se aktivovala a zesílila maximální HIV-specifická T-buněčná odpověď pro rozpoznání aktivované exprese virového antigenu na rezervoárových buňkách.
3. HDACi je navržen tak, aby způsobil virovou transkripci z latentně infikovaných buněk; aktivují rezervoár a v přítomnosti zvýšené kapacity zabíjení CD8+ T buněk vede k zabíjení buněk, které dříve skrývaly latentní virus, což vede k dalšímu snížení rezervoáru.

Tento přesný kombinovaný přístup u léčených PHI nebyl nikdy předtím použit, předpokládáme, že v této studii „proof-of-concept“ dojde k 50% snížení provirové DNA („rezervoár“) u těch, kteří byli randomizováni do vakcíny. -intervence HDACi ve srovnání s těmi, kteří dostávají pouze antiretrovirovou terapii.