Ricerca sull'eradicazione virale dei serbatoi di HIV (RIVER)

Il disegno dello studio è uno studio randomizzato in aperto a due bracci. I partecipanti idonei vengono reclutati da due coorti di partecipanti (Coorte I - Diagnosi recente o Coorte II - HIV precedentemente diagnosticato). Tutti i partecipanti ricevono ART combinata (cART) per la durata della fase di intervento dello studio (Coorte I: 42 settimane, Coorte II: 18 settimane). Nei pazienti che soddisfano i criteri per la randomizzazione (idoneità valutata alla settimana 22/screening), i partecipanti continueranno la cART o riceveranno un intervento consistente in due vaccini anti-HIV separati da 8 settimane seguiti da 10 dosi di HDACi, vorinostat, oltre a carrello. Ipotizziamo che la vaccinazione prime-boost risulterà nella generazione di CTL HIV specifici indotti dal vaccino che riconosceranno le cellule attivate da HDACi del serbatoio dell'HIV e le distruggeranno. L'effetto netto sarà una maggiore riduzione del serbatoio dell'HIV definito come DNA totale dell'HIV nelle cellule T CD4+ nella cART+vaccino+HDACi rispetto alla sola cART. La nostra strategia è completamente diversa dai precedenti approcci terapeutici alla vaccinazione che sono stati in gran parte infruttuosi. Il priming immunologico alle proteine ​​conservate dell'HIV guiderà il riconoscimento dei linfociti T CD8+ delle cellule latentemente infette rese immunogeniche dall'HDACi. Prevediamo che gli antigeni virali espressi dalle cellule infettate in modo latente non saranno in grado di adattarsi o sfuggire alla risposta immunitaria in quanto saranno espressi direttamente dal DNA cromosomico, evitando le fasi del ciclo di vita virale che facilitano la risposta immunitaria adattamento. Abbiamo scelto una strategia di immunizzazione prime-boost con adenovirus di scimpanzé ricombinante con difetto di replicazione e vettori Ankara vaccinia modificati, recanti antigeni HIV conservati; è stato dimostrato che questi prodotti inducono titoli elevati di cellule T CD8+ specifiche dell'HIV. Inoltre, questi vaccini guideranno le risposte immunitarie contro le regioni conservate del virus che potrebbero essere ben conservate negli individui con PHI.

L'infezione primaria da HIV (PHI) è un periodo unico in cui il serbatoio provirale dell'HIV è più piccolo che nella malattia cronica, è probabile che sia più omogeneo che nella malattia in stadio avanzato e quindi è più suscettibile all'eliminazione immunologica. Ciò offre l'opportunità di utilizzare un vaccino per reindirizzare le risposte immunitarie specifiche dell'HIV verso regioni geneticamente fragili nel proteoma virale. L'immunizzazione in PHI dovrebbe tradursi in potenti risposte immunitarie perché l'ART iniziata in PHI preserva la funzione CD4 e la soppressione virale mediata da ART precoce limita la diversificazione virale, riducendo la possibilità di fuga immunitaria. L'altro motivo chiave per condurre questo studio in pazienti trattati in PHI è che, in alcuni pazienti, un corso precoce sostenuto di ART iniziato molto presto nell'infezione può indurre uno stato di remissione virale in cui la terapia può essere interrotta senza alcuna viremia di rimbalzo. Ciò è stato riportato in particolare nella coorte VISCONTI in cui il "controllo post-trattamento" è stato identificato nel 15,6% degli individui selezionati.

I dati del nostro gruppo e di altri hanno dimostrato che mentre c'è un rapido declino nelle misure del DNA totale dell'HIV dopo l'inizio dell'ART fino a 6 mesi dopo la sieroconversione, questo si stabilizza poi a circa 2 anni dopo la diagnosi di infezione acuta. Pertanto, la randomizzazione degli individui che iniziano la terapia antiretrovirale immediata nell'infezione acuta ha livelli paragonabili di serbatoi di HIV a quelli che hanno iniziato il trattamento entro un lasso di tempo simile, ma sono rimasti in terapia soppressiva fino a 2 anni dopo l'inizio. Inoltre, poiché l'endpoint primario del disegno dello studio RIVER confronta il DNA totale dell'HIV tra i due bracci dalla randomizzazione alle settimane 16 e 18 post-randomizzazione, le coorti I e II saranno comparabili.

Ipotizziamo che la combinazione di HDACi con l'immunizzazione nelle PHI soppresse da cART avrà un impatto significativo sul serbatoio dell'HIV.

1. I pazienti nella coorte I - Recentemente diagnosticati riceveranno una terapia antiretrovirale combinata progettata per ridurre la carica virale plasmatica il più rapidamente possibile, da qui il razionale per l'inclusione preferita di raltegravir, un inibitore dell'integrasi. Entrambe le coorti saranno state trattate in PHI, il che potrebbe limitare le dimensioni del serbatoio rispetto alle persone che iniziano l'ART nelle fasi successive dell'infezione da HIV. Coorte II - I partecipanti precedentemente diagnosticati vengono sottoposti a screening come la Coorte I e vengono mantenuti in ART per tutto lo studio. Il regime ART è preferibilmente una combinazione che include raltegravir, poiché ipoteticamente, se vorinostat induce la trascrizione virale, un inibitore dell'integrasi può proteggere le cellule non infette. Tuttavia, non ci sono prove a sostegno di questa ipotesi e i criteri chiave di inclusione devono essere la continuazione di un regime ART viralmente soppressivo per tutto lo studio.
2. La vaccinazione prime-boost è progettata per migliorare la capacità di uccisione delle cellule T citotossiche. Questo deve essere somministrato prima dell'HDACi per innescare e potenziare una risposta massima delle cellule T specifiche dell'HIV per riconoscere l'espressione dell'antigene virale attivato sulle cellule serbatoio.
3. L'HDACi è progettato per causare la trascrizione virale da cellule latentemente infette; attivare il serbatoio e, in presenza della maggiore capacità di uccisione delle cellule T CD8+, provoca l'uccisione delle cellule che in precedenza ospitavano il virus latente, portando a ulteriori riduzioni del serbatoio.

Questo esatto approccio combinato nelle PHI trattate non è mai stato utilizzato in precedenza, ipotizziamo che ci sarà una riduzione del 50% nel DNA provirale (il "serbatoio"), in questo studio "prova di concetto", in quelli randomizzati al vaccino -Intervento HDACi rispetto a quelli che ricevono la sola terapia antiretrovirale.