劇症クロストリジウム・ディフィシル大腸炎に対する結腸洗浄を伴うループ回腸造瘻術

プロトコル

1. 研究の目的と根拠

   私。具体的な目的と仮説: この研究の目的は、劇症クロストリジウム・ディフィシル大腸炎 (FCDC) の現在の標準治療である端部回腸造瘻を伴う腹部結腸全摘術と比較して、ループ回腸造瘻術と結腸洗浄が 30 日間の全死因死亡率を低下させるかどうかを判断することです。 ループ回腸瘻および結腸洗浄 (回腸瘻) は、30 日間の全死因死亡率を、末端回腸瘻 (TAC) を伴う全腹部結腸切除と比較して有意に減少させるという仮説を立てています。 さらに、この介入により、TAC と比較して、30 日間の罹患率、90 日間の全死因死亡率が低下し、胃腸の回復率が向上すると仮定しています。

   ii.重要性: 2003 年に C. difficile の超病原性毒素産生 NAP1/027 株が出現したことで、C. difficile 大腸炎はますます一般的な問題になりました (1)。 C.ディフィシル感染患者の最大10%がFCDCに進行し、死亡率は36～80%です(1-3)。 FCDC の標準治療はタイムリーな TAC です。しかし、この介入にもかかわらず、死亡率は高いままです (38-55%) (2,3)。 FCDC の標準治療は TAC です。 これには末端回腸造瘻術が含まれますが、逆転には大規模な手術が必要になるため、患者の 65% 以上で恒久的になります (5)。 ニール等。ループ回腸造瘻術の作成、回腸造瘻術を介した加温ポリエチレングリコールによる術中結腸洗浄、および回腸造瘻術を介した罹患結腸へのバンコマイシンの術後順行性注入を含む、FCDCの新しい外科的アプローチを提案しました。 単一施設のシリーズで、42 人の患者に対するこの代替アプローチが、TAC を受けた 42 人の歴史的対照と比較されました (4)。 対照群と介入群の人口統計と病気の重症度は同等でしたが、30 日死亡率は TAC 群と比較して回腸造瘻術で有意に減少しました (19% 対 50%)。 今日まで、これは FCDC のこの新しい代替手順の唯一の報告です。 Neal らの研究は、TAC で治療された患者の歴史的なシリーズと比較して、単一センター、単一の外科医による一連のループ回腸造瘻症例です。 彼らの有望な結果と革新的な治療法をさらに調査するために、コントロールと比較したこの介入の評価のための多施設全国（カナダ）前向きコホート研究を提案します。

2. 研究集団の説明

   私。基本的な研究デザイン: これは、ループ回腸造瘻術と結腸洗浄を標準治療である全腹部結腸切除術と末端回腸造瘻術に照らして評価するための、全国的な多施設前向きコホート研究です。 この研究は、ループイレオストミーグループとコントロール（TAC）グループの2つの将来のアームを持つ前向きレジストリ（2014年から2017年まで）で構成されます。 さらに、履歴管理の第 3 グループとして機能するために、(2010 年から 2014 年までの) すべての参加サイトで遡及チャート レビューを同時に実行します。

   研究対象集団と患者の集まり: 被験者は、参加している 20 の成人のカナダの三次病院から引き出されます。 手術のために評価されているクロストリジウム・ディフィシル感染症のすべての患者は、この研究の対象となります。 被験者の特定は、主治医がオンコールで行い、適格性を評価し、患者に研究への参加を求めます。 研究の同意は、被験者または法的に権限を与えられた代理人から取得されます（法定代理人は、裁判所の任命が義務付けられている、学芸員または家庭教師でなければなりません）。 既存の同意能力がなく、法的に承認された代理人を持たない脆弱な患者は除外されます。 対照的に、一部の被験者は FCDC の提示が遅れている可能性があり、したがって、独立したインフォームド コンセントを提供する身体的および精神的能力が不足している可能性があります。 この時点で、調査の同意は近親者によって取得されます (近親者はケベック州民法典のように定義されます)。 被験者が回復した場合は、その時点で被験者の同意が得られます。 トライアルへの登録は、ケベック州民法 (第 15 条、第 20 条、第 21 条) (6) QC 表記に従って行われます。

   この病気の経過と手術は緊急時にのみ行われるため、オンコールの外科医 (各病院の呼び出しスケジュールによって事前に決定されます) が患者を評価し、研究に参加するよう患者を招待します。 ループ回腸造瘻術または TAC を受けるかどうかの決定は、外科医と患者の裁量に委ねられます。 いずれの場合も、患者には治験群（ループ回腸造瘻術）または対照群（TAC）のいずれかで試験に登録する選択肢が与えられます。 2010 年 1 月から 2014 年 1 月まで、すべての参加施設でレトロスペクティブ チャート レビューを同時に実施し、過去の比較対照群として機能させます (推定 180 人の患者)。 これらの患者は、退院および処置コードによって病院データベースから識別されます。 カルテのレビューは、将来の患者に使用されるのと同じ包含および除外基準を使用して実施されます。 2009 年以来のカナダにおける C.difficile 感染の安定した性質と発生率、および FCDC に対する十分に確立された標準的な外科的アプローチ (TAC) (6) は、歴史的対照との比較を正当化します。

3. サンプルサイズとその決定方法

   FCDC の結腸切除術は年間 60 件 (20 施設) 行われると推定されます (5)。 ニール等。は、30 日死亡率で 31% の絶対リスク低減を報告しています。 しかし、これが 1 回の外科医の経験であり、現在の 30 日間の死亡率が 38% (5) (Neal らのシリーズの TAC の 50% とは対照的) であることを考えると、22 の絶対リスク減少が予想されます。 %。 この削減には、タイプ I エラー率 0.05、検出力 80%、対照と介入の比率 1:1 で、各アームに 63 人の患者が必要であり、2 年間で発生すると推定されます。 また、外科医と施設ごとにクラスター化しますが、各外科医と施設が寄与するのは非常に少数 (約 1 ～ 3) のケースのみであると予想されるため、小さなクラス内相関係数と 1 に近いデザイン効果を推定しています。

4. 方法論の設計と説明

   私。曝露とその測定: 曝露は治療戦略です。 評価されている介入は、術中結腸洗浄を伴うループ回腸瘻です。 回腸瘻および結腸洗浄は、当施設では標準治療とは見なされていません。 回腸造瘻術および結腸洗浄で管理され、期待どおりに反応しない患者は、外科医の裁量により、手術中または手術後に TAC に変更される場合があります。 これらの患者は、割り当てられた最初の治療戦略であったため、イレオストミー グループで分析されます (分析を治療する意図と同様)。 TACに変更しなければならなかったこれらの患者のサブグループ分析、および全体的な結果への影響も検討されます。

   ii.交絡因子とその測定: 幸いなことに、FCDC は緊急時にのみ管理されます。したがって、オンコール外科医 (オンコール スケジュールに基づく) が患者の世話をする人であり、患者が外科医を選択したり、外科医が患者を選択したりすることはありません。 これにより、紹介バイアスが排除されます。つまり、外科医の割り当てはランダムと見なすことができ、異なる外科医が異なるタイプの患者を治療するというバイアスはありません。 すべての一般外科医および結腸直腸外科医は、FCDC (研究の選択基準) の手術を臨床的に決定し、提案された手術、TAC およびループ回腸瘻術の両方を実施する資格を等しく持っています。 ただし、個々の外科医のバイアスが 1 つの手順に対して存在する可能性があります。 これは、操作の選択の理論的根拠を要求する短い質的アンケートによって調査されます。 FCDC の手術の頻度が低く、複数の参加外科医を募集する必要があるため、各外科医は 1 ～ 3 人の患者しか提供できません。 個人および施設の臨床診療における変動性は、分析における外科医および施設によるクラスタリングによって説明されます。 施設と外科医のばらつきは、技術的スキル、病院のインフラストラクチャ、FCDC の早期外科相談の採用の程度、および手術室の利用可能性の違いを反映している可能性があります。 手術を必要とする FCDC の重症度と、患者が外科的診察の前に到達する重篤な性質のため、試験に参加する患者集団は比較的均一になります。 FCDCの外科的管理を提示する患者集団内のこの驚くべき均一性は、私たちの病院（2、5）およびNealらの研究（4）で観察されました。 それにもかかわらず、高齢、免疫抑制、手術前の白血球数の上昇、乳酸、挿管、昇圧剤など、分析において交絡する患者要因を予測し、説明します (2,3,5)。 手術までの時間が早いほど生存率が向上し、外科医は低侵襲性を考慮して TAC を提供するよりも早期にループ回腸造瘻術と洗浄を提供する傾向があるため、交絡因子になる可能性があります。 同様に、新しい介入の低侵襲性により、併存疾患のある高齢の患者は、TAC を提供された場合よりも手術に同意する傾向が強くなる可能性があります。指示による交絡の導入。

5. エンドポイントの定義

   主要な結果は、30 日間の全死因死亡率です。 このバイナリの結果は、FCDC に最も適した報告された結果です。 二次転帰は次のとおりです。1) 30 日間の罹患率、Clavien-Dindo グレード 2 ～ 5 (重篤) のすべての合併症 (6) を含む複合バイナリ転帰 (6) 死亡 (Clavien グレード 5) も含む。 2) 90 日間の全死因死亡率 (バイナリ)。最初の 1 か月は生存しているが、長期にわたる複雑な入院で転帰が悪い患者を把握するため。 3) 優れた回復の代用となる回腸瘻閉鎖 (バイナリ) による胃腸の連続性の回復。 4) 入院期間、打ち切られた結果、退院までの時間を死亡による打ち切りの結果として使用 (入院中に死亡した患者は、生存した日数の入院期間に貢献します)。

6. 測定および研究器具（アンケート、データ収集フォームなどを含む）

   将来のデータ収集は、入院中に毎日30日間行われ、その後、患者は手術後3、6、および12か月で電話によるフォローアップで追跡されます。 これらの時点が外科医のオフィスへの訪問と一致する場合、データはその時点で収集できます。 患者は、研究に参加する場合、追加の検査や病院への訪問を行う必要はありません。

7. データ分析計画

   測定された各変数の分布は、グラフと診断で評価されます。 記述変数と交絡因子は、2 つのサンプル t 検定、ウィルコクソン順位和、フィッシャー正確検定を使用して、イレオストミー グループと TAC グループの間で比較されます。 曝露を予測するロジスティック回帰モデル (TAC 対回腸造瘻術) は、上記で概説した潜在的な交絡因子 (外科医と患者の要因) を使用して作成され、各個人の傾向スコアが作成されます。 次に、ロジスティック回帰モデルが主要な結果に適合し、主要な予測因子は介入であり、交絡を制御するための 2 番目の共変量として傾向スコアが含まれます。 あるいは、傾向スコアで照合することを選択することもできます。 死亡率に対するイレオストミーの影響は、オッズ比 (95% CI) として表されます。 二次分析 (探索的と見なされる) では、回腸造瘻術と TAC の 30 日間の罹患率、90 日間の全死因死亡率、入院期間、消化管回復率を比較します。 サブグループ分析は、TAC に変換された回腸造瘻患者に対して実行されます。 過去の対照群は別々に分析され、それらが両方のグループに類似している場合は、それらと比較されます。

8. 広告のコピーを含む採用手続き。

被験者の特定は、主治医がオンコールで行い、適格性を評価し、患者に研究への参加を求めます。 研究の同意は、被験者または法定代理人から得られます。 この病気の経過と手術は緊急時にのみ行われるため、オンコールの外科医 (各病院の呼び出しスケジュールによって事前に決定されます) が患者を評価し、研究に参加するよう患者を招待します。 ループ回腸造瘻術または TAC を受けるかどうかの決定は、外科医と患者の裁量に委ねられます。 いずれの場合も、患者には治験群（ループ回腸造瘻術）または対照群（TAC）のいずれかで試験に登録する選択肢が与えられます。 患者は、外科医によって潜在的な候補者として識別されるとすぐに、同意書を渡されます。 患者および/または法定代理人が同意書に署名すると、患者は研究に参加したと見なされます。

機密保持の詳細

患者データは、病院 ID 番号と研究 ID 番号にリンクされます。 患者がフォローアップ期間を完了すると、病院 ID 番号が削除され、匿名化されます。

データは安全な Web ベースのレジストリ (Redcap) で維持されます。 これは研究チームによってのみ使用され、パスワードで保護された病院のコンピューターから常にアクセスされます。

データは、調査完了後 5 年間、匿名化された状態で保管されます。

研究は、ヘルシンキ宣言（2013）に記載されている倫理原則に従って実施され、研究を開始する前に倫理の承認が得られます。 また、同意書は、プライバシーの尊重を含め、参加者の幸福、自由意志、および尊重を考慮に入れます。