Loop Ileostomi med kolonsköljning för Fulminant Clostridium Difficile Colitis

PROTOKOLL

1. Studiens syfte och logik

   i. Specifikt syfte och hypotes: Syftet med denna studie är att fastställa om loopileostomi och kolonsköljning minskar 30 dagars dödlighet av alla orsaker jämfört med den nuvarande standarden för vård för fulminant Clostridium difficile kolit (FCDC), total abdominal kolektomi med slutileostomi. Vi antar att loopileostomi och kolonsköljning (ileostomi) signifikant kommer att minska 30 dagars dödlighet av alla orsaker jämfört med total abdominal kolektomi med slutileostomi (TAC). Dessutom antar vi att denna intervention kommer att minska 30-dagars sjuklighet, 90 dagars dödlighet av alla orsaker och förbättra gastrointestinala restaureringshastigheter jämfört med TAC.

   ii. Betydelse: Med uppkomsten av en hypervirulent toxinproducerande NAP1/027-stam av C. difficile 2003, har C.difficile kolit blivit ett allt vanligare problem (1). Upp till 10 % av patienterna med C.difficile-infektion utvecklas till FCDC med en mortalitet på 36-80 % (1-3). Vårdstandarden för FCDC är en aktuell TAC; men trots detta ingripande är dödligheten fortfarande hög (38-55%) (2,3). Vårdstandarden för FCDC är en TAC. Detta inkluderar ändileostomi, som blir permanent hos över 65 % av patienterna eftersom reversering kräver en omfattande operation (5). Neal et al. föreslagit ett nytt kirurgiskt tillvägagångssätt för FCDC som inkluderar skapandet av en loop-ileostomi, intraoperativ kolonsköljning med uppvärmd polyetylenglykol via ileostomi och postoperativ antegrad instillation av vankomycinspolningar i den sjuka kolon via ileostomi. I en serie med en enda institution jämfördes detta alternativa tillvägagångssätt för 42 patienter med 42 historiska kontroller som genomgick TAC (4). Medan demografi och svårighetsgrad av sjukdomen i kontroll- och interventionsgrupperna var jämförbara, minskade 30-dagarsdödligheten signifikant vid ileostomi jämfört med TAC-grupper (19 % mot 50 %). Hittills är detta den enda rapporten om detta nya alternativa förfarande för FCDC. Neal et al.s arbete är en enda center, enskild kirurgserie av loop-ileostomifall jämfört med en historisk serie patienter som behandlats med TAC. För att ytterligare undersöka deras lovande resultat och innovativa behandling, föreslår vi en multicenter nationell (kanadensisk) prospektiv kohortstudie för utvärdering av denna intervention jämfört med kontroller.

2. Beskrivning av studiepopulationen

   i. Grundläggande studiedesign: Detta är en nationell, multicenter prospektiv kohortstudie för att utvärdera loopileostomi och kolonsköljning till standarden för vård, total abdominal kolektomi med slutileostomi. Denna studie kommer att bestå av ett prospektivt register (från 2014 till 2017) med 2 prospektiva armar: loopileostomigruppen och kontrollgruppen (TAC). Dessutom kommer vi samtidigt att utföra en retrospektiv kartgranskning på alla deltagande platser från (från 2010 till 2014) för att fungera som en tredje grupp av historiska kontroller.

   Studiepopulation och sammansättning av patienter: Försökspersoner kommer att dras från 20 deltagande vuxna, tertiära kanadensiska sjukhus. Alla patienter med Clostridium difficile-infektion som utvärderas för operation är kvalificerade för denna studie. Ämnesidentifiering kommer att utföras av den behandlande kirurgen på jour, behörighet kommer att utvärderas och patienter kommer att kontaktas för deltagande i studien. Samtycke för studien kommer att erhållas från försökspersonen eller en juridiskt auktoriserad företrädare (det juridiska ombudet måste vara en obligatorisk domstolsutnämning, curator eller handledare). Sårbara patienter med redan existerande oförmåga att samtycka och som inte har en juridiskt auktoriserad representant kommer att exkluderas. Däremot kan vissa försökspersoner ha en sen presentation av FCDC och kan därför sakna den fysiska och mentala förmågan att ge ett oberoende informerat samtycke. Vid denna tidpunkt kommer samtycke för studien att erhållas av de närmaste anhöriga (närstående kommer att definieras som i Civil Code of Québec). När och om försökspersonen återhämtar sig kommer samtycke att inhämtas av honom/henne vid den tidpunkten. Anmälan till rättegången kommer att ske i enlighet med Québec Civil Code (artiklarna 15, 20, 21) (6) QC-notation.

   Eftersom denna sjukdomsprocess och operation endast inträffar i akuta fall kommer den jourhavande kirurgen (förutbestämt av varje sjukhuss samtalsschema) att bedöma patienten och han/hon kommer att bjuda in patienten att anmäla sig till studien. Beslutet att genomgå loopileostomi eller TAC kommer att vara upp till kirurgen och patienten. I båda fallen kommer patienten att ges möjlighet att anmäla sig till studien antingen i undersökningsarmen (loopileostomi) eller kontrollarmen (TAC). Vi kommer samtidigt att utföra en retrospektiv kartgranskning på alla deltagande platser från 01/2010 till 01/2014 för att fungera som en historisk jämförande kontrollgrupp (uppskattade 180 patienter). Dessa patienter kommer att identifieras från sjukhusets databaser genom utskrivnings- och procedurkoder. Diagramgranskning kommer att utföras med samma inklusions- och uteslutningskriterier som används för de blivande patienterna. Den stabila karaktären och förekomsten av C.difficile-infektion i Kanada sedan 2009 och den väletablerade standardkirurgiska metoden (TAC) för FCDC (6) motiverar jämförelsen med en historisk kontroll.

3. Provstorlek och hur den bestämdes

   Vi uppskattar att 60 kolektomier för FCDC kommer att utföras per år (vid 20 institutioner) (5). Neal et al. rapportera en absolut riskminskning på 31 % i 30 dagars dödlighet. Med tanke på att detta var en enskild kirurgupplevelse och att vår nuvarande 30-dagarsdödlighet är 38 % (5) (i motsats till 50 % för TAC i Neal et al.s serier), räknar vi med en absolut riskreduktion på 22 %. För denna minskning, med en typ I-felfrekvens på 0,05, en styrka på 80 %, ett kontroll-till-interventionsförhållande på 1:1, krävs 63 patienter i varje arm och beräknas intjänas under 2 år. Vi kommer också att gruppera efter kirurg och institution, men eftersom varje kirurg och institution bara förväntas bidra med mycket få (ungefär 1-3) fall, uppskattar vi en liten intraklasskorrelationskoefficient och designeffekt nära 1.

4. Design och beskrivning av metodik

   i. Exponeringar och deras mätning: Exponeringen är behandlingsstrategin. Interventionen som utvärderas är loopileostomi med intraoperativ kolonsköljning. Ileostomi och kolonsköljning anses inte vara standardvård på våra institutioner. Patienter som hanteras med ileostomi och kolonsköljning som inte svarar som förväntat kan konverteras till TAC, intra- eller postoperativt, efter kirurgens gottfinnande. Dessa patienter kommer att analyseras i ileostomigruppen (liknande en intention to treat-analys) eftersom detta var den ursprungliga behandlingsstrategin som tilldelats. En subgruppsanalys av dessa patienter som var tvungna att omvandlas till TAC, och deras inverkan på de övergripande resultaten, kommer också att undersökas.

   ii. Konfounders och deras mätning: Lyckligtvis hanteras FCDC endast i nödsituationer; alltså är jourhavande kirurg (baserat på jourschemat) den som kommer att ta hand om patienten och patienten väljer inte sin kirurg och inte heller kirurgen väljer sin patient. Detta eliminerar all remissbias, det vill säga att kirurgtilldelningen kan anses vara slumpmässig och det finns ingen partiskhet för olika kirurger att behandla olika typer av patienter. Alla allmänna och kolorektala kirurger är lika kvalificerade att fatta det kliniska beslutet att operera för FCDC (inklusionskriterier för studien) och att utföra de båda föreslagna operationerna, TAC och loopileostomi. Däremot kan individuell kirurg fördomsfull mot en procedur. Detta kommer att undersökas genom ett kort kvalitativt frågeformulär som begär motiveringen för valet av operation. På grund av den sällsynta operationen för FCDC och behovet av att rekrytera flera deltagande kirurger, får varje kirurg endast bidra med 1-3 patienter. Variabilitet i individuell och institutionell klinisk praxis kommer att redovisas genom att gruppera efter kirurg och institution i analysen. Variabilitet på institution och kirurg kan komma att återspegla skillnader i teknisk skicklighet, sjukhusinfrastruktur, graden av antagande av tidig kirurgisk konsultation för FCDC och operationssalartillgänglighet. På grund av svårighetsgraden av FCDC som kräver kirurgi och den kritiskt sjuka karaktär som patienter når före kirurgisk konsultation, kommer patientpopulationen som ingår i prövningen att vara relativt homogen. Denna anmärkningsvärda homogenitet inom patientpopulationen som presenteras för kirurgisk behandling av FCDC observerades på våra sjukhus (2,5) och i Neal et al.s studie (4). Icke desto mindre kommer vi att förutse och redogöra för störande patientfaktorer i analysen, inklusive högre ålder, immunsuppression, förhöjt antal vita blodkroppar före operation, laktat, intubation och vasopressorer (2,3,5). Tidigare tid till operation är förknippad med förbättrad överlevnad och kan också vara en konfounder eftersom kirurger kan vara mer benägna att erbjuda loopileostomi och sköljning tidigare än de skulle erbjuda TAC med tanke på dess minimalt invasiva karaktär. På samma sätt på grund av den nya interventionens mindre invasiva karaktär, kan äldre patienter med samsjuklighet vara mer benägna att samtycka till operation än de skulle vara om de erbjuds TAC; införa förvirring genom indikation.

5. Definition av slutpunkter

   Det primära resultatet är 30 dagars dödlighet av alla orsaker. Detta binära utfall är det mest lämpliga och rapporterade resultatet för FCDC. De sekundära resultaten är: 1) 30 dagars sjuklighet, ett sammansatt binärt utfall som inkluderar alla Clavien-Dindo grad 2-5 (allvarliga) komplikationer (6) som även inkluderar död (Clavien grad 5); 2) 90 dagars dödlighet av alla orsaker (binär) för att fånga upp de som överlever den första månaden men har en lång och komplicerad sjukhusvistelse med dåligt resultat; 3) återställande av gastrointestinal kontinuitet genom ileostomi-stängning (binär) som fungerar som ett surrogat för utmärkt återhämtning; 4) sjukhusvistelsens längd, ett censurerat utfall, med användning av tid till utskrivning som utfall censurerad genom död (patienter som dör under sjukhusvistelse kommer att bidra till vistelsetiden för de dagar som de överlevde).

6. Mätningar och studieinstrument (inklusive frågeformulär, datainsamlingsformulär, etc)

   Prospektiv datainsamling kommer att utföras under sjukhusvistelsen dagligen i 30 dagar, och sedan kommer patienterna att följas 3, 6 och 12 månader efter operationen med en telefonuppföljning. Om dessa tidpunkter sammanfaller med ett besök på kirurgens kontor kan uppgifterna samlas in vid den tidpunkten. Patienten kommer inte att behöva göra några extra tester eller sjukhusbesök om de deltar i studien

7. Dataanalysplan

   Fördelningen av varje uppmätt variabel kommer att bedömas grafiskt och med diagnostik. Beskrivande variabler och konfounders kommer att jämföras mellan ileostomi- och TAC-grupper med hjälp av två stickprovs-t-tester, Wilcoxon ranksumma, och fisherexakta tester för normala, högerskeva respektive kategoriska variabler. En logistisk regressionsmodell som förutsäger exponering (TAC vs. ileostomi) kommer att skapas med potentiella konfounders som beskrivs ovan (kirurg och patientfaktorer) och en benägenhetspoäng kommer att skapas för varje individ. En logistisk regressionsmodell kommer då att passa för huvudresultatet, där huvudprediktorn är intervention, och benägenhetspoängen inkluderas som en andra kovariat att kontrollera för confounding. Alternativt kan vi välja att matcha på benägenhetspoängen. Effekten av ileostomi på dödligheten kommer att uttryckas som en oddskvot (95 % KI). Sekundära analyser (anses som explorativa) kommer att jämföra 30 dagars sjuklighet, 90 dagars dödlighet av alla orsaker, längd på sjukhusvistelse och graden av GI-återställning för ileostomi och TAC. En subgruppsanalys kommer att utföras för ileostomipatienter som konverterats till TAC. Den historiska kontrollarmen kommer att analyseras separat och om de liknar båda grupperna kommer de att jämföras med dem.

8. Rekryteringsförfaranden inklusive kopior av annonser;

Ämnesidentifiering kommer att utföras av den behandlande kirurgen på jour, behörighet kommer att utvärderas och patienter kommer att kontaktas för deltagande i studien. Ett samtycke för studien kommer att erhållas från försökspersonen eller en juridiskt auktoriserad representant. Eftersom denna sjukdomsprocess och operation endast inträffar i akuta fall kommer den jourhavande kirurgen (förutbestämt av varje sjukhuss samtalsschema) att bedöma patienten och han/hon kommer att bjuda in patienten att anmäla sig till studien. Beslutet att genomgå loopileostomi eller TAC kommer att vara upp till kirurgen och patienten. I båda fallen kommer patienten att ges möjlighet att anmäla sig till studien antingen i undersökningsarmen (loopileostomi) eller kontrollarmen (TAC). Patienten kommer att få ett samtyckesformulär så snart de har identifierats som en potentiell kandidat av den jourhavande kirurgen. När patienten och/eller det juridiska ombudet har undertecknat samtyckesformuläret kommer patienten att betraktas som tillfallen studien.

Detaljer om sekretess

Patientdata kommer att kopplas till ett sjukhus-ID-nummer och ett studie-ID-nummer. När patienten har slutfört uppföljningsperioden kommer hans sjukhus-ID att tas bort så att de avidentifieras.

Uppgifterna kommer att bevaras i ett säkert webbaserat register (Redcap). Detta kommer endast att användas av forskargruppen och kommer alltid att nås från en lösenordsskyddad sjukhusdator.

Uppgifterna kommer att förvaras på ett avidentifierat sätt i 5 år efter avslutad studie.

Studien kommer att genomföras enligt etiska principer som anges i Helsingforsdeklarationen (2013), etiskt godkännande kommer att erhållas innan studien påbörjas. Samtyckesformulär kommer också att ta hänsyn till deltagarnas välbefinnande, fria vilja och respekt, inklusive respekt för integritet.