Smyčková ileostomie s výplachem tlustého střeva pro fulminantní kolitidu Clostridium difficile

PROTOKOL

1. Účel a zdůvodnění studie

   i. Specifický cíl a hypotéza: Cílem této studie je zjistit, zda ileostomie kličky a výplach tlustého střeva snižují 30denní mortalitu ze všech příčin ve srovnání se současným standardem péče o fulminantní kolitidu Clostridium difficile (FCDC), totální abdominální kolektomii s koncovou ileostomií. Předpokládáme, že smyčková ileostomie a výplach tlustého střeva (ileostomie) významně sníží 30denní mortalitu ze všech příčin ve srovnání s totální abdominální kolektomií s koncovou ileostomií (TAC). Dále předpokládáme, že tato intervence sníží 30denní morbiditu, 90denní mortalitu ze všech příčin a zlepší míru gastrointestinální obnovy ve srovnání s TAC.

   ii. Význam: S výskytem hypervirulentního toxinu produkujícího kmene NAP1/027 C. difficile v roce 2003 se kolitida C.difficile stává stále častějším problémem (1). Až 10 % pacientů s infekcí C.difficile progreduje do FCDC s mortalitou 36–80 % (1–3). Standardem péče o FCDC je včasný TAC; i přes tuto intervenci však zůstává úmrtnost vysoká (38–55 %) (2,3). Standardem péče o FCDC je TAC. To zahrnuje koncovou ileostomii, která se u více než 65 % pacientů stává trvalou, protože reverze vyžaduje rozsáhlou operaci [5]. Neal a kol. navrhl nový chirurgický přístup pro FCDC, který zahrnuje vytvoření smyčkové ileostomie, intraoperační výplach tlustého střeva zahřátým polyethylenglykolem prostřednictvím ileostomie a pooperační antegrádní instilaci výplachů vankomycinu do nemocného tlustého střeva prostřednictvím ileostomie. V sérii s jedinou institucí byl tento alternativní přístup u 42 pacientů porovnán se 42 historickými kontrolami, které podstoupily TAC [4]. Zatímco demografie a závažnost onemocnění v kontrolní a intervenční skupině byly srovnatelné, 30denní mortalita byla významně snížena u ileostomie ve srovnání se skupinami TAC (19 % vs. 50 %). K dnešnímu dni je to jediná zpráva o tomto novém alternativním postupu pro FCDC. Práce Neala et al. je sérií případů smyčkové ileostomie v jediném centru a jediného chirurga ve srovnání s historickou sérií pacientů léčených TAC. Abychom dále prozkoumali jejich slibné výsledky a inovativní léčbu, navrhujeme multicentrickou národní (kanadskou) prospektivní kohortovou studii pro hodnocení této intervence ve srovnání s kontrolami.

2. Popis studované populace

   i. Základní design studie: Toto je národní, multicentrická prospektivní kohortová studie k hodnocení ileostomie kličky a výplachu tlustého střeva podle standardu péče, totální abdominální kolektomie s koncovou ileostomií. Tato studie se bude skládat z prospektivního registru (od roku 2014 do roku 2017) se 2 prospektivními rameny: skupinou s ileostomií smyčky a kontrolní skupinou (TAC). Kromě toho současně provedeme retrospektivní kontrolu grafů na všech zúčastněných místech od roku 2010 do roku 2014, která bude sloužit jako třetí skupina historických kontrol.

   Studijní populace a soubor pacientů: Subjekty budou vybrány z 20 zúčastněných dospělých, terciárních kanadských nemocnic. Do této studie jsou způsobilí všichni pacienti s infekcí Clostridium difficile, kteří jsou hodnoceni pro operaci. Identifikaci subjektu provede na výzvu ošetřující chirurg, vyhodnotí se způsobilost a pacienti budou osloveni k účasti ve studii. Souhlas ke studiu bude získán od subjektu nebo jeho zákonného zástupce (zákonný zástupce musí být soudní povinný, kurátor nebo školitel). Zranitelní pacienti s již existující neschopností vyjádřit souhlas a kteří nemají zákonného zástupce budou vyloučeni. Naproti tomu u některých subjektů se může FCDC projevit pozdě, a proto mohou postrádat fyzickou a duševní kapacitu k poskytnutí nezávislého informovaného souhlasu. V tuto chvíli bude souhlas se studiem získávat nejbližší příbuzný (nejbližší příbuzný bude definován jako v občanském zákoníku Québecu). Kdy a zda se subjekt uzdraví, bude od něj v té době získán souhlas. Zápis do zkoušky bude v souladu s občanským zákoníkem Québecu (články 15, 20, 21) (6) QC notace.

   Vzhledem k tomu, že k tomuto chorobnému procesu a chirurgickému zákroku dochází pouze v naléhavých případech, lékař na zavolání (předem určený plánem hovorů každé nemocnice) pacienta vyhodnotí a vyzve pacienta, aby se zapsal do studie. Rozhodnutí podstoupit kličkovou ileostomii nebo TAC bude ponecháno na uvážení chirurga a pacienta. V každém případě bude mít pacient možnost zapsat se do studie buď ve výzkumném rameni (loop ileostomy) nebo v kontrolním rameni (TAC). Současně provedeme retrospektivní revizi grafu na všech zúčastněných pracovištích od 01/2010 do 01/2014, abychom sloužili jako historická srovnávací kontrolní skupina (odhadem 180 pacientů). Tito pacienti budou identifikováni z databází nemocnice podle propouštěcích a procedurálních kódů. Přehled grafu bude proveden za použití stejných kritérií pro zařazení a vyloučení jako u potenciálních pacientů. Stabilní povaha a incidence infekce C.difficile v Kanadě od roku 2009 a dobře zavedený standardní chirurgický přístup (TAC) pro FCDC (6) odůvodňují srovnání s historickou kontrolou.

3. Velikost vzorku a způsob jejího určení

   Odhadujeme, že ročně bude provedeno 60 kolektomií pro FCDC (ve 20 institucích) (5). Neal a kol. uvádí absolutní snížení rizika o 31 % při 30denní mortalitě. Avšak vzhledem k tomu, že se jednalo o zkušenost jediného chirurga a že naše současná 30denní mortalita je 38 % (5) (na rozdíl od 50 % pro TAC v sérii Neala et al.), očekáváme absolutní snížení rizika o 22 %. Pro toto snížení, s chybovostí typu I 0,05, mocninou 80 %, poměrem kontroly a intervence 1:1, je zapotřebí 63 pacientů v každé větvi a odhaduje se, že budou narůstat za 2 roky. Budeme také seskupovat podle chirurga a instituce, ale protože se očekává, že každý chirurg a instituce přispějí jen velmi malým počtem případů (přibližně 1–3), odhadujeme malý korelační koeficient v rámci třídy a efekt návrhu blízko 1.

4. Návrh a popis metodiky

   i. Expozice a jejich měření: Expozice je léčebnou strategií. Hodnocenou intervencí je smyčková ileostomie s intraoperační laváží tlustého střeva. Ileostomie a výplach tlustého střeva nejsou v našich institucích považovány za standardní péči. Pacienti léčení ileostomií a výplachem tlustého střeva, kteří nereagují podle očekávání, mohou být převedeni na TAC, intra- nebo pooperačně, podle uvážení chirurga. Tito pacienti budou analyzováni ve skupině s ileostomií (podobně jako u analýzy záměru léčit), protože to byla původní přidělená léčebná strategie. Bude také zkoumána analýza podskupin těchto pacientů, kteří museli být převedeni na TAC, a jejich dopad na celkové výsledky.

   ii. Confounders a jejich měření: FCDC je naštěstí řízeno pouze nouzově; tedy pohotovostní chirurg (na základě rozvrhu pohotovosti) je tím, kdo se bude o pacienta starat a pacient si svého chirurga nevybírá, stejně jako si svého pacienta nevybírá chirurg. To eliminuje jakékoli zkreslení doporučení, to znamená, že přiřazení chirurga může být považováno za náhodné a neexistuje žádné zkreslení pro různé chirurgy, aby léčili různé typy pacientů. Všichni obecní a kolorektální chirurgové jsou stejně kvalifikovaní k tomu, aby učinili klinické rozhodnutí operovat pro FCDC (kritéria pro zařazení do studie) a provádět obě navrhované operace, TAC a smyčkovou ileostomii. Může však existovat individuální zaujatost chirurga vůči jednomu postupu. To bude prozkoumáno krátkým kvalitativním dotazníkem požadujícím zdůvodnění výběru operace. Vzhledem k vzácnosti operací pro FCDC a potřebě najmout více zúčastněných chirurgů může každý chirurg přispět pouze 1–3 pacienty. Variabilita v individuální a institucionální klinické praxi bude zohledněna seskupením podle chirurga a instituce v analýze. Variabilita instituce a chirurga může odrážet rozdíly v technických dovednostech, nemocniční infrastruktuře, míře přijetí časné chirurgické konzultace pro FCDC a dostupnosti operačního sálu. Vzhledem k závažnosti FCDC vyžadující chirurgický zákrok a kriticky nemocné povaze, které se pacienti dostanou před chirurgickou konzultací, bude populace pacientů zařazená do studie relativně homogenní. Tato pozoruhodná homogenita v populaci pacientů prezentujících se k chirurgickému řešení FCDC byla pozorována v našich nemocnicích (2,5) a ve studii Neala et al. (4). Nicméně v analýze budeme předvídat a zohledňovat matoucí faktory pacienta včetně vyššího věku, imunosuprese, zvýšeného počtu bílých krvinek před operací, laktátu, intubace a vazopresorů (2,3,5). Dřívější doba do operace je spojena s lepším přežitím a může být také matoucí, protože chirurgové mohou mít větší sklon nabízet smyčkovou ileostomii a laváž dříve, než by nabízeli TAC vzhledem k její minimálně invazivní povaze. Podobně díky méně invazivní povaze nové intervence mohou být starší pacienti s komorbiditami více nakloněni souhlasu s operací, než kdyby jim byl nabídnut TAC; zavádějící matení indikací.

5. Definice koncových bodů

   Primárním výsledkem je 30denní mortalita ze všech příčin. Tento binární výsledek je nejvhodnějším a hlášeným výsledkem pro FCDC. Sekundární výsledky jsou: 1) 30denní morbidita, složený binární výsledek, který zahrnuje všechny Clavien-Dindo stupeň 2-5 (závažné) komplikace (6), který také zahrnuje smrt (Clavien stupeň 5); 2) 90denní úmrtnost ze všech příčin (binární) s cílem zachytit ty, kteří přežijí první měsíc, ale mají dlouhou a komplikovanou hospitalizaci se špatným výsledkem; 3) obnovení gastrointestinální kontinuity uzavřením ileostomie (binární), které slouží jako náhrada za vynikající zotavení; 4) délka pobytu v nemocnici, cenzurovaný výsledek, použití času do propuštění jako výsledku cenzura smrtí (pacienti, kteří zemřou během hospitalizace, přispějí k délce pobytu za dny, které přežili).

6. Měření a studijní nástroje (včetně dotazníků, formulářů pro sběr dat atd.)

   Prospektivní sběr dat bude prováděn během hospitalizace denně po dobu 30 dnů a následně budou pacienti sledováni 3, 6 a 12 měsíců po operaci s telefonickou kontrolou . Pokud se tyto časové body shodují s návštěvou v ordinaci chirurga, lze údaje shromáždit v té době. Pokud se pacient účastní studie, nebude muset provádět žádné další testy ani návštěvy nemocnice

7. Plán analýzy dat

   Rozdělení každé měřené veličiny bude posouzeno graficky a diagnostikou. Mezi skupinami s ileostomií a TAC budou porovnány deskriptivní proměnné a zmatky pomocí dvou vzorových t-testů, Wilcoxon rank sum a fisher exaktních testů pro normální, pravoúhlé a kategorické proměnné. Bude vytvořen model logistické regrese předpovídající expozici (TAC vs. ileostomie) s potenciálními zmatky uvedenými výše (faktory chirurga a pacienta) a pro každého jedince bude vytvořeno propensity score. Logistický regresní model pak bude vhodný pro hlavní výsledek, přičemž hlavním prediktorem bude intervence a skóre sklonu bude zahrnuto jako druhá proměnná ke kontrole zmatků. Alternativně se můžeme rozhodnout pro shodu na skóre sklonu. Vliv ileostomie na mortalitu bude vyjádřen jako poměr šancí (95% CI). Sekundární analýzy (považované za explorativní) budou porovnávat 30denní morbiditu, 90denní mortalitu ze všech příčin, délku hospitalizace a míru obnovy GI pro ileostomii a TAC. U pacientů s ileostomií, kteří byli převedeni na TAC, bude provedena analýza podskupin. Historická kontrolní větev bude analyzována samostatně a pokud budou podobné oběma skupinám, budou s nimi porovnány.

8. Náborové postupy včetně kopií inzerátů;

Identifikaci subjektu provede na výzvu ošetřující chirurg, vyhodnotí se způsobilost a pacienti budou osloveni k účasti ve studii. Souhlas se studií bude získán od subjektu nebo jeho zákonně oprávněného zástupce. Vzhledem k tomu, že k tomuto chorobnému procesu a chirurgickému zákroku dochází pouze v naléhavých případech, lékař na zavolání (předem určený plánem hovorů každé nemocnice) pacienta vyhodnotí a vyzve pacienta, aby se zapsal do studie. Rozhodnutí podstoupit kličkovou ileostomii nebo TAC bude ponecháno na uvážení chirurga a pacienta. V každém případě bude mít pacient možnost zapsat se do studie buď ve výzkumném rameni (loop ileostomy) nebo v kontrolním rameni (TAC). Jakmile bude přivolaný chirurg identifikován jako potenciální kandidát, pacient obdrží formulář souhlasu. Jakmile pacient a/nebo zákonný zástupce podepíší formulář souhlasu, bude pacient považován za přihlášeného do studie.

Podrobnosti o důvěrnosti

Údaje o pacientovi budou spojeny s nemocničním identifikačním číslem a identifikačním číslem studie. Jakmile pacient dokončí období sledování, bude jeho nemocniční identifikační číslo odstraněno, takže bude deidentifikován.

Data budou uchovávána v zabezpečeném webovém registru (Redcap). Ten bude používat pouze výzkumný tým a bude vždy přístupný z nemocničního počítače chráněného heslem.

Údaje budou uchovávány neidentifikovatelným způsobem po dobu 5 let po ukončení studie.

Studie bude provedena podle etických zásad uvedených v Helsinské deklaraci (2013), před zahájením studie bude získán etický souhlas. Formuláře souhlasu budou také brát v úvahu pohodu, svobodnou vůli a respekt účastníků, včetně respektování soukromí.