Петлевая илеостомия с промыванием толстой кишки при фульминантном Clostridium difficile колите

ПРОТОКОЛ

1. Цель и обоснование исследования

   я. Конкретная цель и гипотеза. Целью данного исследования является определение того, снижает ли петлевая илеостомия и ирригация толстой кишки 30-дневную смертность от всех причин по сравнению с текущим стандартом лечения фульминантного Clostridium difficile-колита (FCDC), тотальной абдоминальной колэктомии с концевой илеостомой. Мы предполагаем, что петлевая илеостомия и ирригация толстой кишки (илеостомия) значительно снизят 30-дневную смертность от всех причин по сравнению с тотальной абдоминальной колэктомией с концевой илеостомой (ТАС). Кроме того, мы предполагаем, что это вмешательство снизит 30-дневную заболеваемость, 90-дневную смертность от всех причин и улучшит показатели восстановления желудочно-кишечного тракта по сравнению с TAC.

   II. Значение. С появлением в 2003 г. штамма C. difficile, продуцирующего гипервирулентный токсин NAP1/027, колит, вызванный C. difficile, стал все более распространенной проблемой (1). До 10% пациентов с инфекцией C. difficile прогрессируют до ФКДК с летальностью 36-80% (1-3). Стандартом лечения ФКДК является своевременная ТАС; однако, несмотря на это вмешательство, уровень смертности остается высоким (38-55%) (2,3). Стандартом лечения FCDC является TAC. Это включает концевую илеостому, которая становится постоянной более чем у 65% пациентов, поскольку реверсия требует обширной операции (5). Нил и др. предложили новый хирургический подход для FCDC, который включает создание петлевой илеостомы, интраоперационный лаваж толстой кишки подогретым полиэтиленгликолем через илеостому и послеоперационное антеградное введение ванкомицина в пораженную кишку через илеостому. В исследовании, проведенном в одном учреждении, этот альтернативный подход для 42 пациентов сравнивали с 42 историческими контролями, которым была проведена ТАК (4). В то время как демографические данные и тяжесть заболевания в контрольной группе и группе вмешательства были сопоставимы, 30-дневная смертность была значительно ниже при илеостомии по сравнению с группами ТАС (19% против 50%). На сегодняшний день это единственный отчет об этой новой альтернативной процедуре для FCDC. Работа Neal et al. представляет собой серию случаев петлевой илеостомии в одном центре, один хирург по сравнению с исторической серией пациентов, получавших ТАС. Для дальнейшего изучения их многообещающих результатов и инновационного лечения мы предлагаем многоцентровое национальное (канадское) проспективное когортное исследование для оценки этого вмешательства по сравнению с контрольной группой.

2. Описание исследуемой популяции

   я. Основной дизайн исследования: это национальное многоцентровое проспективное когортное исследование для оценки петлевой илеостомы и лаважа толстой кишки на соответствие стандарту медицинской помощи, тотальная абдоминальная колэктомия с концевой илеостомой. Это исследование будет состоять из проспективного регистра (с 2014 по 2017 год) с двумя предполагаемыми группами: группой с петлевой илеостомией и контрольной группой (TAC). Кроме того, мы одновременно проведем ретроспективный обзор графиков на всех участвующих сайтах с (с 2010 по 2014 год), чтобы служить в качестве третьей группы исторического контроля.

   Исследуемая популяция и группа пациентов: Субъекты будут отобраны из 20 участвующих взрослых канадских больниц третичного уровня. Все пациенты с инфекцией Clostridium difficile, которым предстоит хирургическое вмешательство, имеют право на участие в этом исследовании. Идентификация субъекта будет проводиться лечащим хирургом по вызову, будет оцениваться соответствие требованиям, и пациенты будут приглашены для участия в исследовании. Согласие на исследование будет получено от испытуемого или законного представителя (законный представитель должен быть назначен судом в обязательном порядке, куратором или тьютором). Уязвимые пациенты с существовавшей ранее неспособностью дать согласие и не имеющие законного представителя будут исключены. Напротив, у некоторых субъектов может быть поздняя манифестация FCDC, и поэтому им может не хватать физических и умственных способностей для предоставления независимого информированного согласия. В это время согласие на исследование будет получено ближайшими родственниками (ближайшие родственники будут определяться в соответствии с Гражданским кодексом Квебека). Когда и если субъект выздоровеет, согласие будет получено им/ею в это время. Участие в испытании будет осуществляться в соответствии с Гражданским кодексом Квебека (статьи 15, 20, 21) (6) примечание КК.

   Поскольку этот процесс заболевания и хирургическое вмешательство проводятся только в экстренном порядке, дежурный хирург (заранее определенный расписанием вызовов каждой больницы) проведет осмотр пациента и пригласит его для участия в исследовании. Решение о проведении петлевой илеостомии или TAC остается на усмотрение хирурга и пациента. В любом случае пациенту будет предоставлена ​​возможность зарегистрироваться в исследовании либо в экспериментальной группе (петлевая илеостомия), либо в контрольной группе (TAC). Одновременно мы проведем ретроспективный обзор карт во всех участвующих центрах с 01/2010 по 01/2014, чтобы служить исторической сравнительной контрольной группой (по оценкам, 180 пациентов). Эти пациенты будут идентифицированы из больничных баз данных по кодам выписки и процедур. Обзор диаграмм будет проводиться с использованием тех же критериев включения и исключения, которые используются для потенциальных пациентов. Стабильный характер и заболеваемость инфекцией C. difficile в Канаде с 2009 г., а также хорошо зарекомендовавший себя стандартный хирургический подход (TAC) для FCDC (6) оправдывают сравнение с историческим контролем.

3. Размер выборки и как он был определен

   По нашим оценкам, ежегодно будет выполняться 60 колэктомий по поводу ФКДК (в 20 учреждениях) (5). Нил и др. сообщают об абсолютном снижении риска 30-дневной смертности на 31%. Однако, учитывая, что это был опыт одного хирурга и что наша текущая 30-дневная смертность составляет 38% (5) (по сравнению с 50% для TAC в серии Neal et al.), мы ожидаем абсолютного снижения риска на 22%. %. Для этого сокращения, с частотой ошибок типа I 0,05, мощностью 80%, соотношением контроль/вмешательство 1:1, требуется 63 пациента в каждой группе, и, по оценкам, их количество будет увеличиваться в течение 2 лет. Мы также будем группировать по хирургу и учреждению, однако, поскольку ожидается, что каждый хирург и учреждение внесут очень мало (приблизительно 1-3) случаев, мы оцениваем небольшой коэффициент корреляции внутри класса и эффект дизайна, близкий к 1.

4. Дизайн и описание методологии

   я. Воздействие и его измерение: Воздействие является стратегией лечения. Оцениваемое вмешательство представляет собой петлевую илеостому с интраоперационным промыванием толстой кишки. Илеостомия и промывание толстой кишки не считаются стандартом лечения в наших учреждениях. Пациенты с илеостомией и промыванием толстой кишки, которые не реагируют должным образом, могут быть переведены на ТАС интра- или послеоперационно, по усмотрению хирурга. Эти пациенты будут проанализированы в группе с илеостомией (аналогично анализу намерения лечить), поскольку это была назначенная первоначальная стратегия лечения. Также будет изучен анализ подгрупп этих пациентов, которые должны были быть переведены на TAC, и их влияние на общие результаты.

   II. Вмешивающиеся факторы и их измерение: К счастью, FCDC лечится только в экстренных случаях; таким образом, дежурный хирург (в соответствии с графиком дежурства) - это тот, кто будет ухаживать за пациентом, и пациент не выбирает своего хирурга, а хирург не выбирает своего пациента. Это устраняет любую предвзятость направления, то есть назначение хирурга можно считать случайным, и нет предвзятости в отношении того, что разные хирурги лечат разные типы пациентов. Все общие и колоректальные хирурги имеют одинаковую квалификацию для принятия клинического решения об операции по поводу ФКДК (критерии включения в исследование) и для выполнения обеих предложенных операций, ТАК и петлевой илеостомы. Тем не менее, отдельные хирурги могут предвзято относиться к одной процедуре. Это будет рассмотрено с помощью короткого качественного вопросника, в котором будет запрашиваться обоснование выбора операции. Из-за нечастости операции по поводу FCDC и необходимости привлечения нескольких хирургов-участников каждый хирург может предоставить только 1-3 пациента. Изменчивость в индивидуальной клинической практике и клинической практике учреждения будет учитываться путем кластеризации по хирургу и учреждению в анализе. Вариативность учреждения и хирурга может отражать различия в технических навыках, инфраструктуре больницы, степени принятия ранней хирургической консультации для FCDC и доступности операционной. Из-за тяжести FCDC, требующей хирургического вмешательства, и критического состояния пациентов до хирургической консультации популяция пациентов, включенных в исследование, будет относительно однородной. Эта поразительная однородность в популяции пациентов, нуждающихся в хирургическом лечении ФКДК, наблюдалась в наших больницах (2, 5) и в исследовании Neal et al. (4). Тем не менее, мы будем предвидеть и учитывать в анализе искажающие факторы пациента, включая пожилой возраст, иммуносупрессию, повышенное предоперационное количество лейкоцитов, лактат, интубацию и вазопрессоры (2,3,5). Более раннее время до операции связано с улучшением выживаемости, а также может сбивать с толку, поскольку хирурги могут быть более склонны предлагать петлевую илеостому и лаваж раньше, чем они предложили бы ТАС, учитывая его минимально инвазивный характер. Точно так же из-за менее инвазивного характера нового вмешательства пожилые пациенты с сопутствующими заболеваниями могут быть более склонны согласиться на операцию, чем если бы им предложили ТАС; вводя смешение по указанию.

5. Определение конечных точек

   Первичным исходом является 30-дневная смертность от всех причин. Этот бинарный исход является наиболее подходящим и зарегистрированным исходом для FCDC. Вторичными исходами являются: 1) 30-дневная заболеваемость, составной бинарный исход, включающий все осложнения 2-5 степени по Clavien-Dindo (серьезные) (6), которые также включают смерть (степень 5 по Clavien); 2) 90-дневная смертность от всех причин (бинарная), чтобы охватить тех, кто выжил в течение первого месяца, но имел длительную и сложную госпитализацию с неблагоприятным исходом; 3) восстановление непрерывности желудочно-кишечного тракта путем закрытия илеостомы (бинарной), что служит суррогатной мерой для отличного выздоровления; 4) продолжительность пребывания в больнице, цензурированный результат с использованием времени до выписки в качестве исхода, цензурированного смертью (пациенты, которые умирают во время госпитализации, вносят свой вклад в продолжительность пребывания в течение дней, в которые они выжили).

6. Измерения и инструменты исследования (включая анкеты, формы для сбора данных и т. д.)

   Проспективный сбор данных будет проводиться во время госпитализации ежедневно в течение 30 дней, а затем пациенты будут наблюдаться через 3, 6 и 12 месяцев после операции с последующим телефонным наблюдением. Если эти моменты времени совпадают с посещением кабинета хирурга, данные могут быть собраны в это время. Пациенту не потребуется делать какие-либо дополнительные анализы или посещать больницу, если он участвует в исследовании.

7. План анализа данных

   Распределение каждой измеряемой переменной будет оцениваться графически и с помощью диагностики. Описательные переменные и вмешивающиеся факторы будут сравниваться между группами с илеостомой и TAC с использованием двух выборочных t-тестов, суммы рангов Уилкоксона и точных тестов Фишера для нормальных, смещенных вправо и категориальных переменных соответственно. Будет создана модель логистической регрессии, предсказывающая воздействие (ТАК по сравнению с илеостомой), с потенциальными вмешивающимися факторами, описанными выше (факторы хирурга и пациента), и для каждого человека будет создана оценка склонности. Затем модель логистической регрессии будет соответствовать основному результату, при этом основным предиктором будет вмешательство, а показатель склонности будет включен в качестве второй ковариации для контроля искажения. В качестве альтернативы мы можем выбрать совпадение по показателю склонности. Влияние илеостомии на смертность будет выражено как отношение шансов (95% ДИ). Вторичный анализ (рассматриваемый как исследовательский) будет сравнивать 30-дневную заболеваемость, 90-дневную смертность от всех причин, продолжительность пребывания в больнице и скорость восстановления желудочно-кишечного тракта после илеостомии и ТАК. Будет проведен анализ подгрупп пациентов с илеостомией, которые были переведены на TAC. Историческая контрольная группа будет проанализирована отдельно, и если они будут похожи на обе группы, они будут сравниваться с ними.

8. Процедуры найма, включая копии рекламных объявлений;

Идентификация субъекта будет проводиться лечащим хирургом по вызову, будет оцениваться соответствие требованиям, и пациенты будут приглашены для участия в исследовании. Согласие на исследование будет получено от субъекта или законного представителя. Поскольку этот процесс заболевания и хирургическое вмешательство проводятся только в экстренном порядке, дежурный хирург (заранее определенный расписанием вызовов каждой больницы) проведет осмотр пациента и пригласит его для участия в исследовании. Решение о проведении петлевой илеостомии или TAC остается на усмотрение хирурга и пациента. В любом случае пациенту будет предоставлена ​​возможность зарегистрироваться в исследовании либо в экспериментальной группе (петлевая илеостомия), либо в контрольной группе (TAC). Пациенту будет предоставлена ​​форма согласия, как только дежурный хирург определит его как потенциального кандидата. После того, как пациент и/или законный представитель подпишут форму согласия, пациент будет считаться допущенным к участию в исследовании.

Подробности о конфиденциальности

Данные пациента будут связаны с идентификационным номером больницы и идентификационным номером исследования. После того, как пациент завершит период наблюдения, его больничный идентификационный номер будет удален, чтобы его личность не была идентифицирована.

Данные будут храниться в защищенном веб-реестре (Redcap). Он будет использоваться только исследовательской группой и всегда будет доступен с защищенного паролем больничного компьютера.

Данные будут храниться обезличенным образом в течение 5 лет после завершения исследования.

Исследование будет проводиться в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации (2013 г.), перед началом исследования будет получено одобрение этики. Кроме того, формы согласия будут учитывать благополучие, свободную волю и уважение участников, включая уважение частной жизни.