Iléostomie en anse avec lavage colique pour colite fulminante à Clostridium difficile

PROTOCOLE

1. Objectif et justification de l'étude

   je. Objectif spécifique et hypothèse : L'objectif de cette étude est de déterminer si l'iléostomie à l'anse et l'irrigation du côlon réduisent la mortalité toutes causes confondues à 30 jours par rapport à la norme de soins actuelle pour la colite fulminante à Clostridium difficile (FCDC), colectomie abdominale totale avec iléostomie terminale. Nous émettons l'hypothèse que l'iléostomie de l'anse et l'irrigation du côlon (iléostomie) réduiront considérablement la mortalité toutes causes confondues à 30 jours par rapport à la colectomie abdominale totale avec iléostomie terminale (TAC). De plus, nous émettons l'hypothèse que cette intervention réduira la morbidité à 30 jours, la mortalité toutes causes confondues à 90 jours et améliorera les taux de restauration gastro-intestinale par rapport au TAC.

   ii. Importance : Avec l'émergence d'une souche hypervirulente NAP1/027 productrice de toxines de C. difficile en 2003, la colite à C. difficile est devenue un problème de plus en plus courant (1). Jusqu'à 10 % des patients atteints d'une infection à C. difficile évoluent vers le FCDC avec une mortalité de 36 à 80 % (1-3). La norme de diligence pour le FCDC est un TAC opportun ; cependant, malgré cette intervention, les taux de mortalité restent élevés (38-55 %) (2,3). La norme de diligence pour le FCDC est un TAC. Cela inclut l'iléostomie terminale, qui devient permanente chez plus de 65 % des patients car l'inversion nécessite une opération importante (5). Neal et al. a proposé une nouvelle approche chirurgicale pour le FCDC qui comprend la création d'une iléostomie en boucle, un lavage colique peropératoire avec du polyéthylène glycol chauffé via l'iléostomie et l'instillation antérograde postopératoire de bouffées de vancomycine dans le côlon malade via l'iléostomie. Dans une série d'établissement unique, cette approche alternative pour 42 patients a été comparée à 42 témoins historiques qui ont subi TAC (4). Alors que les caractéristiques démographiques et la gravité de la maladie dans les groupes de contrôle et d'intervention étaient comparables, la mortalité à 30 jours était significativement réduite dans l'iléostomie par rapport aux groupes TAC (19 % contre 50 %). Il s'agit à ce jour du seul rapport de cette nouvelle procédure alternative pour le FCDC. Le travail de Neal et al. est une série de cas d'iléostomie en boucle à un seul centre et un seul chirurgien comparée à une série historique de patients traités par TAC. Pour approfondir leurs résultats prometteurs et leur traitement innovant, nous proposons une étude de cohorte prospective multicentrique nationale (canadienne) pour l'évaluation de cette intervention par rapport aux témoins.

2. Description de la population étudiée

   je. Conception de base de l'étude : Il s'agit d'une étude de cohorte prospective multicentrique nationale visant à évaluer l'iléostomie de l'anse et le lavage colique selon la norme de soins, la colectomie abdominale totale avec iléostomie terminale. Cette étude consistera en un registre prospectif (de 2014 à 2017) avec 2 bras prospectifs : le groupe iléostomie à l'anse et le groupe contrôle (TAC). De plus, nous effectuerons simultanément un examen rétrospectif des dossiers sur tous les sites participants de (de 2010 à 2014) pour servir de troisième groupe de contrôles historiques.

   Population à l'étude et ensemble de patients : Les sujets seront choisis dans 20 hôpitaux canadiens de soins tertiaires pour adultes participants. Tous les patients infectés par Clostridium difficile qui sont évalués pour une intervention chirurgicale sont éligibles pour cette étude. L'identification des sujets sera effectuée par le chirurgien traitant de garde, l'éligibilité sera évaluée et les patients seront approchés pour participer à l'étude. Le consentement à l'étude sera obtenu du sujet ou d'un représentant légal (le représentant légal doit être un mandataire de justice, un curateur ou un tuteur). Les patients vulnérables avec une incapacité préexistante à consentir et qui n'ont pas de représentant légal seront exclus. En revanche, certains sujets peuvent avoir une présentation tardive du FCDC et peuvent donc ne pas avoir la capacité physique et mentale de fournir un consentement éclairé indépendant. À ce moment, le consentement à l'étude sera obtenu par le plus proche parent (le plus proche parent sera défini comme dans le Code civil du Québec). Quand et si le sujet récupère, le consentement sera obtenu par lui à ce moment-là. L'inscription au procès se fera conformément au Code civil du Québec (articles 15, 20, 21) (6) Notation QC.

   Étant donné que ce processus pathologique et cette intervention chirurgicale ne se produisent qu'en cas d'urgence, le chirurgien de garde (prédéterminé par l'horaire d'appel de chaque hôpital) évaluera le patient et l'invitera à s'inscrire à l'étude. La décision de subir une iléostomie en anse ou une TAC sera laissée à la discrétion du chirurgien et du patient. Dans les deux cas, le patient aura la possibilité de s'inscrire à l'étude soit dans le bras expérimental (iléostomie en boucle) soit dans le bras contrôle (TAC). Nous effectuerons simultanément un examen rétrospectif des dossiers dans tous les sites participants du 01/2010 au 01/2014 pour servir de groupe de contrôle comparatif historique (180 patients estimés). Ces patients seront identifiés à partir des bases de données hospitalières par des codes de sortie et de procédure. L'examen des dossiers sera effectué en utilisant les mêmes critères d'inclusion et d'exclusion que ceux utilisés pour les patients potentiels. La nature et l'incidence stables de l'infection à C. difficile au Canada depuis 2009 et l'approche chirurgicale standard (TAC) bien établie pour le FCDC (6) justifient la comparaison avec un témoin historique.

3. Taille de l'échantillon et mode de détermination

   Nous estimons que 60 colectomies pour FCDC seront réalisées par an (dans 20 institutions) (5). Neal et al. rapportent une réduction absolue du risque de 31 % de la mortalité à 30 jours. Cependant, étant donné qu'il s'agissait d'une expérience avec un seul chirurgien et que notre mortalité actuelle à 30 jours est de 38 % (5) (contrairement à 50 % pour le TAC dans la série de Neal et al.), nous prévoyons une réduction du risque absolu de 22 %. %. Pour cette réduction, avec un taux d'erreur de type I de 0,05, une puissance de 80 %, un rapport contrôle/intervention de 1:1, 63 patients sont nécessaires dans chaque bras, et on estime qu'ils sont cumulés sur 2 ans. Nous allons également regrouper par chirurgien et établissement, mais comme chaque chirurgien et établissement ne devrait contribuer que très peu (environ 1 à 3) cas, nous estimons un petit coefficient de corrélation intraclasse et un effet de conception proche de 1.

4. Conception et description de la méthodologie

   je. Les expositions et leur mesure : L'exposition est la stratégie de traitement. L'intervention évaluée est l'iléostomie en anse avec lavage colique peropératoire. L'iléostomie et le lavage colique ne sont pas considérés comme la norme de soins dans nos établissements. Les patients traités par iléostomie et lavage colique qui ne répondent pas comme prévu peuvent être convertis en TAC, en per- ou post-opératoire, à la discrétion du chirurgien. Ces patients seront analysés dans le groupe iléostomie (similaire à une analyse en intention de traiter) puisqu'il s'agissait de la stratégie de traitement initiale assignée. Une analyse en sous-groupe de ces patients qui ont dû être convertis en TAC, et leur impact sur les résultats globaux, seront également examinés.

   ii. Facteurs de confusion et leur mesure : Heureusement, le FCDC n'est géré qu'en cas d'urgence ; ainsi le chirurgien de garde (basé sur l'horaire de garde) est celui qui prendra soin du patient et le patient ne choisit pas son chirurgien, et le chirurgien ne choisit pas non plus son patient. Cela élimine tout biais de référence, c'est-à-dire que l'affectation du chirurgien peut être considérée comme aléatoire et qu'il n'y a pas de biais pour que différents chirurgiens traitent différents types de patients. Tous les chirurgiens généralistes et colorectaux sont également qualifiés pour prendre la décision clinique d'opérer pour le FCDC (critères d'inclusion pour l'étude) et pour effectuer les deux opérations proposées, TAC et iléostomie à l'anse. Cependant, un biais individuel de chirurgien peut exister envers une procédure. Celle-ci sera examinée par un court questionnaire qualitatif demandant la justification du choix de l'opération. En raison de la rareté de l'opération pour le FCDC et de la nécessité de recruter plusieurs chirurgiens participants, chaque chirurgien ne peut contribuer que 1 à 3 patients. La variabilité de la pratique clinique individuelle et de l'établissement sera prise en compte par le regroupement par chirurgien et par établissement dans l'analyse. La variabilité de l'établissement et du chirurgien peut s'introduire et refléter des différences dans les compétences techniques, l'infrastructure hospitalière, le degré d'adoption de la consultation chirurgicale précoce pour le FCDC et la disponibilité des salles d'opération. En raison de la gravité du FCDC nécessitant une intervention chirurgicale et de la nature critique que les patients atteignent avant la consultation chirurgicale, la population de patients incluse dans l'essai sera relativement homogène. Cette remarquable homogénéité au sein de la population de patients se présentant pour une prise en charge chirurgicale du FCDC a été observée dans nos hôpitaux (2,5) et dans l'étude de Neal et al. (4). Néanmoins, nous anticiperons et prendrons en compte les facteurs confondants du patient dans l'analyse, notamment l'âge avancé, l'immunosuppression, le nombre élevé de globules blancs préopératoires, le lactate, l'intubation et les vasopresseurs (2,3,5). Un délai plus court avant la chirurgie est associé à une meilleure survie et peut également être un facteur de confusion, car les chirurgiens peuvent être plus enclins à proposer une iléostomie et un lavage en anse plus tôt qu'ils ne le feraient en TAC étant donné sa nature peu invasive. De même, en raison de la nature moins invasive de la nouvelle intervention, les patients âgés souffrant de comorbidités peuvent être plus enclins à consentir à la chirurgie qu'ils ne le seraient si on leur offrait une TAC ; introduisant la confusion par indication.

5. Définition des points finaux

   Le critère de jugement principal est la mortalité toutes causes confondues à 30 jours. Ce résultat binaire est le résultat le plus approprié et le plus rapporté pour le FCDC. Les critères de jugement secondaires sont : 1) la morbidité à 30 jours, un résultat binaire composite incluant toutes les complications Clavien-Dindo de grade 2 à 5 (graves) (6) qui inclut également le décès (Clavien grade 5) ; 2) mortalité toutes causes confondues à 90 jours (binaire) afin de capturer ceux qui survivent au premier mois mais qui ont une hospitalisation longue et compliquée avec de mauvais résultats ; 3) restauration de la continuité gastro-intestinale par fermeture d'iléostomie (binaire) qui sert de substitut à une excellente récupération ; 4) la durée du séjour à l'hôpital, un résultat censuré, utilisant le temps jusqu'à la sortie comme résultat censuré par le décès (les patients qui meurent pendant l'hospitalisation contribueront à la durée du séjour pour les jours qu'ils ont survécus).

6. Mesures et instruments d'étude (y compris les questionnaires, les formulaires de collecte de données, etc.)

   Un recueil prospectif des données sera réalisé pendant l'hospitalisation quotidiennement pendant 30 jours, puis les patients seront suivis à 3, 6 et 12 mois post-opératoire avec un suivi téléphonique. Si ces moments coïncident avec une visite au cabinet du chirurgien, les données peuvent être recueillies à ce moment-là. Le patient ne sera pas tenu de faire des tests supplémentaires ou des visites à l'hôpital s'il participe à l'étude

7. Plan d'analyse des données

   La distribution de chaque variable mesurée sera évaluée graphiquement et avec des diagnostics. Les variables descriptives et les facteurs de confusion seront comparés entre les groupes iléostomie et TAC à l'aide de deux échantillons de tests t, la somme des rangs de Wilcoxon et les tests exacts de Fisher pour les variables normales, asymétriques à droite et catégorielles, respectivement. Un modèle de régression logistique prédisant l'exposition (TAC vs iléostomie) sera créé avec les facteurs de confusion potentiels décrits ci-dessus (facteurs chirurgien et patient) et un score de propension sera créé pour chaque individu. Un modèle de régression logistique sera ensuite ajusté pour le résultat principal, le prédicteur principal étant l'intervention, et le score de propension inclus comme deuxième covariable pour contrôler la confusion. Alternativement, nous pouvons choisir de faire correspondre le score de propension. L'impact de l'iléostomie sur la mortalité sera exprimé sous forme d'odds ratio (IC à 95%). Des analyses secondaires (considérées comme exploratoires) compareront la morbidité à 30 jours, la mortalité toutes causes confondues à 90 jours, la durée d'hospitalisation et le taux de restauration gastro-intestinale pour iléostomie et TAC. Une analyse de sous-groupe sera effectuée pour les patients iléostomisés qui ont été convertis en TAC. Le bras de contrôle historique sera analysé séparément et s'il est similaire aux deux groupes, il sera comparé à eux.

8. Procédures de recrutement, y compris des copies d'annonces ;

L'identification des sujets sera effectuée par le chirurgien traitant de garde, l'éligibilité sera évaluée et les patients seront approchés pour participer à l'étude. Un consentement pour l'étude sera obtenu du sujet ou d'un représentant légalement autorisé. Étant donné que ce processus pathologique et cette intervention chirurgicale ne se produisent qu'en cas d'urgence, le chirurgien de garde (prédéterminé par l'horaire d'appel de chaque hôpital) évaluera le patient et l'invitera à s'inscrire à l'étude. La décision de subir une iléostomie en anse ou une TAC sera laissée à la discrétion du chirurgien et du patient. Dans les deux cas, le patient aura la possibilité de s'inscrire à l'étude soit dans le bras expérimental (iléostomie en boucle) soit dans le bras contrôle (TAC). Le patient recevra un formulaire de consentement dès qu'il sera identifié comme candidat potentiel par le chirurgien de garde. Une fois que le patient et/ou le représentant légal ont signé le formulaire de consentement, le patient sera considéré comme acquis à l'étude.

Détails sur la confidentialité

Les données des patients seront liées à un numéro d'identification d'hôpital et à un numéro d'identification d'étude. Une fois que le patient a terminé la période de suivi, son numéro d'identification d'hôpital sera supprimé de manière à ce qu'il soit anonymisé.

Les données seront conservées dans un registre Web sécurisé (Redcap). Celui-ci sera utilisé uniquement par l'équipe de recherche et sera toujours accessible à partir d'un ordinateur hospitalier protégé par un mot de passe.

Les données seront conservées de manière anonymisée pendant 5 ans après la fin de l'étude.

L'étude sera menée conformément aux principes éthiques énoncés dans la Déclaration d'Helsinki (2013), l'approbation éthique sera obtenue avant le début de l'étude. Aussi, les formulaires de consentement prendront en considération le bien-être, le libre arbitre et le respect des participants, y compris le respect de la vie privée.