Loop Ileostomi med kolonskylling for Fulminant Clostridium Difficile Colitis

PROTOKOLL

1. Studieformål og begrunnelse

   Jeg. Spesifikt mål og hypotese: Målet med denne studien er å finne ut om sløyfe-ileostomi og kolonskylling reduserer 30-dagers dødelighet av alle årsaker sammenlignet med gjeldende standard for omsorg for fulminant Clostridium difficile kolitt (FCDC), total abdominal kolektomi med sluttileostomi. Vi antar at loopileostomi og kolonirrigasjon (ileostomi) vil redusere 30 dagers dødelighet av alle årsaker betydelig sammenlignet med total abdominal kolektomi med endileostomi (TAC). Videre antar vi at denne intervensjonen vil redusere 30-dagers sykelighet, 90-dagers dødelighet av alle årsaker og forbedre gastrointestinale restaureringsrater sammenlignet med TAC.

   ii. Betydning: Med fremveksten av en hypervirulent toksinproduserende NAP1/027-stamme av C. difficile i 2003, har C.difficile kolitt blitt et stadig mer vanlig problem (1). Opptil 10 % av pasientene med C.difficile-infeksjon utvikler seg til FCDC med en dødelighet på 36-80 % (1-3). Standarden for omsorg for FCDC er en rettidig TAC; Til tross for denne intervensjonen forblir dødeligheten høy (38-55 %) (2,3). Standarden for omsorg for FCDC er en TAC. Dette inkluderer endeileostomi, som blir permanent hos over 65 % av pasientene da reversering nødvendiggjør en omfattende operasjon (5). Neal et al. foreslått en ny kirurgisk tilnærming for FCDC som inkluderer opprettelse av en sløyfe-ileostomi, intraoperativ kolonskylling med oppvarmet polyetylenglykol via ileostomi og postoperativ antegrad instillasjon av vancomycin-skyller inn i den syke tykktarmen via ileostomi. I en enkeltinstitusjonsserie ble denne alternative tilnærmingen for 42 pasienter sammenlignet med 42 historiske kontroller som gjennomgikk TAC (4). Mens demografi og alvorlighetsgrad av sykdom i kontroll- og intervensjonsgruppene var sammenlignbare, var 30 dagers dødelighet signifikant redusert ved ileostomi sammenlignet med TAC-gruppene (19 % vs. 50 %). Til dags dato er dette den eneste rapporten om denne nye alternative prosedyren for FCDC. Neal et al.s arbeid er et enkelt senter, enkelt kirurgserie med loop-ileostomitilfeller sammenlignet med en historisk serie pasienter behandlet med TAC. For ytterligere å undersøke deres lovende resultater og innovativ behandling, foreslår vi en multisenter nasjonal (kanadisk) prospektiv kohortstudie for evaluering av denne intervensjonen sammenlignet med kontroller.

2. Beskrivelse av studiepopulasjonen

   Jeg. Grunnleggende studiedesign: Dette er en nasjonal, multisenter prospektiv kohortstudie for å evaluere loop-ileostomi og kolonskylling til standarden for omsorg, total abdominal kolektomi med sluttileostomi. Denne studien vil bestå av et prospektivt register (fra 2014 til 2017) med 2 prospektive armer: loop-ileostomigruppen og kontrollgruppen (TAC). I tillegg vil vi samtidig utføre en retrospektiv kartgjennomgang på alle deltakende nettsteder fra (fra 2010 til 2014) for å tjene som en tredje gruppe historiske kontroller.

   Studiepopulasjon og samling av pasienter: Forsøkene vil bli trukket fra 20 deltakende voksne, tertiære kanadiske sykehus. Alle pasienter med Clostridium difficile-infeksjon som blir evaluert for kirurgi er kvalifisert for denne studien. Emneidentifikasjon vil bli utført av den behandlende kirurgen på vakt, kvalifisering vil bli evaluert, og pasienter vil bli kontaktet for studiedeltakelse. Samtykke for studien vil bli innhentet fra faget eller en juridisk autorisert representant (den juridiske representanten må være en obligatorisk rettsoppnevnelse, kurator eller veileder). Sårbare pasienter med eksisterende manglende evne til å samtykke og som ikke har en juridisk autorisert representant vil bli ekskludert. I motsetning til dette kan noen forsøkspersoner ha en sen presentasjon av FCDC og kan derfor mangle fysisk og mental kapasitet til å gi et uavhengig informert samtykke. På dette tidspunktet vil samtykke for studien innhentes av pårørende (pårørende vil bli definert som i Civil Code of Québec). Når og hvis forsøkspersonen blir frisk, vil samtykke innhentes av ham/henne på det tidspunktet. Påmelding til rettssaken vil være i samsvar med Civil Code of Québec (artikkel 15, 20, 21) (6) QC-notasjon.

   Siden denne sykdomsprosessen og operasjonen bare skjer på akuttbasis, vil vaktkirurgen (forhåndsbestemt av hvert sykehuss tilkallingsplan) vurdere pasienten og han/hun vil invitere pasienten til å melde seg på studien. Beslutningen om å gjennomgå loopileostomi eller TAC vil bli overlatt til kirurgen og pasientens skjønn. I begge tilfeller vil pasienten bli gitt muligheten til å melde seg inn i studien enten i undersøkelsesarmen (loopileostomi) eller kontrollarmen (TAC). Vi vil samtidig utføre en retrospektiv kartgjennomgang på alle deltakende steder fra 01/2010 til 01/2014 for å tjene som en historisk sammenlignende kontrollgruppe (180 pasienter estimert). Disse pasientene vil bli identifisert fra sykehusdatabaser ved utskrivnings- og prosedyrekoder. Kartgjennomgang vil bli utført ved å bruke de samme inklusjons- og eksklusjonskriteriene som brukes for potensielle pasienter. Den stabile arten og forekomsten av C.difficile-infeksjon i Canada siden 2009 og den veletablerte standard kirurgiske tilnærmingen (TAC) for FCDC (6) rettferdiggjør sammenligningen med en historisk kontroll.

3. Prøvestørrelse og hvordan den ble bestemt

   Vi anslår at 60 kolektomier for FCDC vil bli utført per år (ved 20 institusjoner) (5). Neal et al. rapportere en absolutt risikoreduksjon på 31 % i 30 dagers dødelighet. Men gitt at dette var en enkelt kirurgopplevelse og at vår nåværende 30-dagers dødelighet er 38 % (5) (i motsetning til 50 % for TAC i Neal et al.s serier), forventer vi en absolutt risikoreduksjon på 22 %. For denne reduksjonen, med en type I feilrate på 0,05, en styrke på 80 %, en 1:1 kontroll-til-intervensjon-ratio, kreves 63 pasienter i hver arm, og estimeres å påløpe over 2 år. Vi vil også gruppere etter kirurg og institusjon, men siden hver kirurg og institusjon bare forventes å bidra med svært få (omtrent 1-3) tilfeller, estimerer vi en liten intraklassekorrelasjonskoeffisient og designeffekt nær 1.

4. Design og beskrivelse av metodikk

   Jeg. Eksponeringer og deres måling: Eksponeringen er behandlingsstrategien. Intervensjonen som blir evaluert er loop-ileostomi med intraoperativ kolonskylling. Ileostomi og kolonskylling regnes ikke som standardbehandling ved våre institusjoner. Pasienter behandlet med ileostomi og kolonskylling som ikke reagerer som forventet, kan konverteres til TAC, intra- eller postoperativt, etter kirurgens skjønn. Disse pasientene vil bli analysert i ileostomigruppen (tilsvarende en intensjonsanalyse) siden dette var den opprinnelige behandlingsstrategien som ble tildelt. En undergruppeanalyse av disse pasientene som måtte konverteres til TAC, og deres innvirkning på de samlede resultatene, vil også bli undersøkt.

   ii. Konfoundere og deres måling: Heldigvis administreres FCDC kun i nødstilfelle; slik at kirurgen på vakt (basert på vaktplanen) er den som skal ta seg av pasienten og pasienten velger ikke sin kirurg, og heller ikke kirurgen velger sin pasient. Dette eliminerer enhver henvisningsskjevhet, det vil si at kirurgtildeling kan betraktes som tilfeldig og det er ingen skjevhet for forskjellige kirurger å behandle forskjellige typer pasienter. Alle generelle og kolorektale kirurger er like kvalifiserte til å ta den kliniske beslutningen om å operere for FCDC (inklusjonskriterier for studien) og å utføre de begge foreslåtte operasjonene, TAC og loop-ileostomi. Imidlertid kan individuell kirurg skjevhet mot én prosedyre. Dette vil bli undersøkt med et kort kvalitativt spørreskjema som ber om begrunnelsen for valg av operasjon. På grunn av den sjeldne operasjonen for FCDC og behovet for å rekruttere flere deltakende kirurger, kan hver kirurg bare bidra med 1-3 pasienter. Variasjon i individuell og institusjons klinisk praksis vil bli redegjort for ved gruppering av kirurg og institusjon i analysen. Variabilitet i institusjon og kirurg kan introdusere forskjeller i tekniske ferdigheter, sykehusinfrastruktur, grad av bruk av tidlig kirurgisk konsultasjon for FCDC og tilgjengelighet på operasjonsstuer. På grunn av alvorlighetsgraden av FCDC som krever kirurgi og den kritisk syke naturen som pasienter når før kirurgisk konsultasjon, vil pasientpopulasjonen som inngår i forsøket være relativt homogen. Denne bemerkelsesverdige homogeniteten i pasientpopulasjonen som presenteres for kirurgisk behandling av FCDC ble observert på våre sykehus (2,5) og i Neal et al.s studie (4). Ikke desto mindre vil vi forutse og redegjøre for forstyrrende pasientfaktorer i analysen, inkludert høyere alder, immunsuppresjon, forhøyet antall hvite blodlegemer før operasjon, laktat, intubasjon og vasopressorer (2,3,5). Tidligere tid til operasjon er assosiert med forbedret overlevelse og kan også være en forvirring ettersom kirurger kan være mer tilbøyelige til å tilby loop-ileostomi og skylling tidligere enn de ville tilby TAC gitt dens minimalt invasive natur. På samme måte på grunn av den nye intervensjonens mindre invasive natur, kan eldre pasienter med komorbiditeter være mer tilbøyelige til å samtykke til operasjon enn de ville vært hvis de ble tilbudt TAC; introduserer forvirring ved indikasjon.

5. Definisjon av endepunkter

   Det primære utfallet er 30 dagers dødelighet av alle årsaker. Dette binære utfallet er det mest passende og rapporterte utfallet for FCDC. De sekundære utfallene er: 1) 30 dagers morbiditet, et sammensatt binært utfall som inkluderer alle Clavien-Dindo grad 2-5 (alvorlige) komplikasjoner (6) som også inkluderer død (Clavien grad 5); 2) 90 dagers dødelighet av alle årsaker (binær) for å fange opp de som overlever den første måneden, men har en lang og komplisert sykehusinnleggelse med dårlig utfall; 3) gjenoppretting av gastrointestinal kontinuitet ved ileostomilukking (binær) som tjener som et surrogat for utmerket utvinning; 4) lengde på sykehusopphold, et sensurert utfall, bruk av utskrivningstid som utfall sensurert ved død (pasienter som dør under sykehusinnleggelse vil bidra til liggetid for dagene de overlevde).

6. Målinger og studieinstrumenter (inkludert spørreskjemaer, datainnsamlingsskjemaer osv.)

   Prospektiv datainnsamling vil bli utført under innleggelsen daglig i 30 dager, og deretter vil pasientene følges 3, 6 og 12 måneder postoperativt med telefonoppfølging. Hvis disse tidspunktene faller sammen med et besøk på kirurgens kontor, kan dataene samles inn på det tidspunktet. Pasienten vil ikke bli pålagt å gjøre noen ekstra tester eller sykehusbesøk hvis de deltar i studien

7. Dataanalyseplan

   Fordelingen av hver målte variabel vil bli vurdert grafisk og med diagnostikk. Beskrivende variabler og konfoundere vil bli sammenlignet mellom ileostomi- og TAC-grupper ved å bruke to sample t-tester, Wilcoxon rank sum, og fisher eksakte tester for henholdsvis normale, høyreskjeve og kategoriske variabler. En logistisk regresjonsmodell som forutsier eksponering (TAC vs. ileostomi) vil bli opprettet med potensielle konfoundere skissert ovenfor (kirurg og pasientfaktorer), og en tilbøyelighetsscore vil bli opprettet for hver enkelt. En logistisk regresjonsmodell vil da passe for hovedresultatet, med hovedprediktoren intervensjon, og tilbøyelighetsskåren inkludert som en andre kovariat for å kontrollere for forvirring. Alternativt kan vi velge å matche på tilbøyelighetspoeng. Effekten av ileostomi på dødelighet vil bli uttrykt som en oddsratio (95 % KI). Sekundæranalyser (betraktet som utforskende) vil sammenligne 30 dagers sykelighet, 90 dagers dødelighet av alle årsaker, lengden på sykehusopphold og rate av GI-restaurering for ileostomi og TAC. En undergruppeanalyse vil bli utført for ileostomipasienter som ble konvertert til TAC. Den historiske kontrollarmen vil bli analysert separat, og dersom de er lik begge gruppene vil den sammenlignes med dem.

8. Rekrutteringsprosedyrer inkludert kopier av annonser;

Emneidentifikasjon vil bli utført av den behandlende kirurgen på vakt, kvalifisering vil bli evaluert, og pasienter vil bli kontaktet for studiedeltakelse. Et samtykke til studien vil bli innhentet fra forsøkspersonen eller en juridisk autorisert representant. Siden denne sykdomsprosessen og operasjonen bare skjer på akuttbasis, vil vaktkirurgen (forhåndsbestemt av hvert sykehuss tilkallingsplan) vurdere pasienten og han/hun vil invitere pasienten til å melde seg på studien. Beslutningen om å gjennomgå loopileostomi eller TAC vil bli overlatt til kirurgen og pasientens skjønn. I begge tilfeller vil pasienten bli gitt muligheten til å melde seg inn i studien enten i undersøkelsesarmen (loopileostomi) eller kontrollarmen (TAC). Pasienten vil få et samtykkeskjema så snart vedkommende er identifisert som en potensiell kandidat av tilkallende kirurg. Når pasienten og/eller den juridiske representanten har signert samtykkeskjemaet, vil pasienten bli ansett som påløpt til studien.

Detaljer om konfidensialitet

Pasientdata vil bli knyttet til et sykehus-ID-nummer og et studie-ID-nummer. Når pasienten har fullført oppfølgingsperioden, vil sykehusets ID-nummer bli fjernet slik at de blir avidentifisert.

Dataene vil bli opprettholdt i et sikkert nettbasert register (Redcap). Dette vil kun brukes av forskerteamet og vil alltid være tilgjengelig fra en passordbeskyttet sykehusdatamaskin.

Dataene vil bli oppbevart på en avidentifisert måte i 5 år etter at studien er fullført.

Studien vil bli utført i henhold til etiske prinsipper angitt i Helsinki-erklæringen (2013), etikkgodkjenning vil bli innhentet før studien igangsettes. Samtykkeskjemaer vil også ta hensyn til deltakernes velvære, frie vilje og respekt, inkludert respekt for personvern.