Ileostomia em alça com lavagem colônica para colite fulminante por Clostridium Difficile

PROTOCOLO

1. Propósito e justificativa do estudo

   eu. Objetivo específico e hipótese: O objetivo deste estudo é determinar se a ileostomia em alça e a irrigação colônica reduzem a mortalidade por todas as causas em 30 dias em comparação com o padrão atual de tratamento para colite fulminante por Clostridium difficile (FCDC), colectomia abdominal total com ileostomia final. Nossa hipótese é que a ileostomia em alça e a irrigação colônica (ileostomia) reduzirão significativamente a mortalidade por todas as causas em 30 dias em comparação com a colectomia abdominal total com ileostomia final (TAC). Além disso, levantamos a hipótese de que esta intervenção reduzirá a morbidade em 30 dias, a mortalidade por todas as causas em 90 dias e melhorará as taxas de restauração gastrointestinal em comparação com o TAC.

   ii. Significado: Com o surgimento de uma cepa de C. difficile NAP1/027 produtora de toxina hipervirulenta em 2003, a colite por C. difficile tornou-se um problema cada vez mais comum (1). Até 10% dos pacientes com infecção por C. difficile progridem para FCDC com uma mortalidade de 36-80% (1-3). O padrão de atendimento para FCDC é um TAC oportuno; entretanto, apesar desta intervenção, as taxas de mortalidade permanecem altas (38-55%) (2,3). O padrão de atendimento para FCDC é um TAC. Isso inclui a ileostomia terminal, que se torna permanente em mais de 65% dos pacientes, pois a reversão requer uma operação extensa (5). Neal et ai. propuseram uma nova abordagem cirúrgica para FCDC que inclui a criação de uma ileostomia em alça, lavagem colônica intraoperatória com polietilenoglicol aquecido por meio da ileostomia e instilação anterógrada pós-operatória de descargas de vancomicina no cólon doente por meio da ileostomia. Em uma série de uma única instituição, essa abordagem alternativa para 42 pacientes foi comparada a 42 controles históricos submetidos a TAC (4). Embora os dados demográficos e a gravidade da doença nos grupos de controle e intervenção fossem comparáveis, a mortalidade em 30 dias diminuiu significativamente na ileostomia em comparação com os grupos TAC (19% vs. 50%). Até o momento, este é o único relato deste novo procedimento alternativo para o FCDC. O trabalho de Neal et al. é uma série de casos de ileostomia em alça de um único centro e um único cirurgião em comparação com uma série histórica de pacientes tratados com TAC. Para investigar ainda mais seus resultados promissores e tratamento inovador, propomos um estudo de coorte prospectivo multicêntrico nacional (canadense) para a avaliação desta intervenção em comparação com os controles.

2. Descrição da população do estudo

   eu. Desenho básico do estudo: Este é um estudo de coorte prospectivo multicêntrico nacional para avaliar a ileostomia em alça e a lavagem colônica de acordo com o padrão de atendimento, colectomia abdominal total com ileostomia terminal. Este estudo consistirá em um registro prospectivo (de 2014 a 2017) com 2 braços prospectivos: o grupo ileostomia em alça e o grupo controle (TAC). Além disso, realizaremos simultaneamente uma revisão retrospectiva de prontuários em todos os locais participantes de (de 2010 a 2014) para servir como um terceiro grupo de controles históricos.

   População do estudo e conjunto de pacientes: Os participantes serão selecionados de 20 hospitais canadenses terciários para adultos participantes. Todos os pacientes com infecção por Clostridium difficile que estão sendo avaliados para cirurgia são elegíveis para este estudo. A identificação do sujeito será realizada pelo cirurgião de plantão, a elegibilidade será avaliada e os pacientes serão abordados para participação no estudo. O consentimento para o estudo será obtido do sujeito ou de um representante legalmente autorizado (o representante legal deve ser obrigatoriamente nomeado judicialmente, curador ou tutor). Serão excluídos os pacientes vulneráveis ​​com incapacidade preexistente para consentir e que não tenham representante legalmente autorizado. Em contraste, alguns indivíduos podem ter uma apresentação tardia de FCDC e, portanto, podem não ter capacidade física e mental para fornecer um consentimento informado independente. Neste momento, o consentimento para o estudo será obtido pelos parentes mais próximos (os parentes serão definidos conforme o Código Civil do Québec). Quando e se o sujeito se recuperar, o consentimento será obtido por ele naquele momento. A inscrição no julgamento será feita de acordo com o Código Civil de Québec (artigos 15, 20, 21) (6) Notação QC.

   Como esse processo patológico e a cirurgia ocorrem apenas em caráter de emergência, o cirurgião de plantão (pré-determinado pelo horário de atendimento de cada hospital) avaliará o paciente e convidará o paciente a se inscrever no estudo. A decisão de se submeter à ileostomia em alça ou TAC ficará a critério do cirurgião e do paciente. Em ambos os casos, o paciente terá a opção de se inscrever no estudo no braço experimental (ileostomia em alça) ou no braço de controle (TAC). Iremos simultaneamente realizar uma revisão retrospectiva de prontuários em todos os locais participantes de 01/2010 a 01/2014 para servir como um grupo de controle comparativo histórico (180 pacientes estimados). Esses pacientes serão identificados nos bancos de dados do hospital por códigos de alta e procedimento. A revisão dos prontuários será realizada usando os mesmos critérios de inclusão e exclusão usados ​​para os pacientes em potencial. A natureza estável e a incidência da infecção por C. difficile no Canadá desde 2009 e a abordagem cirúrgica padrão bem estabelecida (TAC) para FCDC (6) justificam a comparação com um controle histórico.

3. Tamanho da amostra e como foi determinado

   Estimamos que 60 colectomias para FCDC serão realizadas por ano (em 20 instituições) (5). Neal et ai. relatam uma redução do risco absoluto de 31% na mortalidade em 30 dias. No entanto, considerando que esta foi a experiência de um único cirurgião e que nossa mortalidade atual em 30 dias é de 38% (5) (em contraste com 50% para TAC na série de Neal et al.), prevemos uma redução de risco absoluto de 22 %. Para essa redução, com uma taxa de erro tipo I de 0,05, um poder de 80%, uma proporção de controle para intervenção de 1:1, são necessários 63 pacientes em cada braço e estima-se que sejam acumulados em 2 anos. Também agruparemos por cirurgião e instituição, no entanto, como espera-se que cada cirurgião e instituição contribua com poucos casos (aproximadamente 1-3), estamos estimando um pequeno coeficiente de correlação intraclasse e efeito de design próximo a 1.

4. Desenho e descrição da metodologia

   eu. Exposições e sua mensuração: A exposição é a estratégia de tratamento. A intervenção avaliada é a ileostomia em alça com lavagem colônica intraoperatória. A ileostomia e a lavagem colônica não são consideradas padrão de atendimento em nossas instituições. Pacientes tratados com ileostomia e lavagem colônica que não respondem como esperado podem ser convertidos para TAC, intra ou pós-operatório, a critério do cirurgião. Esses pacientes serão analisados ​​no grupo de ileostomia (semelhante a uma análise de intenção de tratar), uma vez que esta foi a estratégia de tratamento original atribuída. Uma análise de subgrupo desses pacientes que tiveram que ser convertidos para TAC e seu impacto nos resultados gerais também será examinada.

   ii. Fatores de confusão e sua medição: Felizmente, o FCDC é gerenciado apenas em caráter de emergência; assim, o cirurgião plantonista (baseado no plantão) é quem vai atender o paciente e não é o paciente que escolhe o cirurgião, nem o cirurgião que escolhe o paciente. Isso elimina qualquer viés de referência, ou seja, a designação do cirurgião pode ser considerada aleatória e não há viés para diferentes cirurgiões tratarem diferentes tipos de pacientes. Todos os cirurgiões gerais e colorretais são igualmente qualificados para tomar a decisão clínica de operar para FCDC (critérios de inclusão para o estudo) e para realizar as duas operações propostas, TAC e ileostomia em alça. No entanto, o viés do cirurgião individual pode existir em relação a um procedimento. Isso será examinado por um breve questionário qualitativo solicitando a justificativa para a escolha da operação. Devido à raridade da operação para FCDC e à necessidade de recrutar vários cirurgiões participantes, cada cirurgião pode contribuir com apenas 1-3 pacientes. A variabilidade na prática clínica individual e institucional será contabilizada pelo agrupamento por cirurgião e instituição na análise. A variabilidade da instituição e do cirurgião pode refletir diferenças na habilidade técnica, infraestrutura hospitalar, grau de adoção de consulta cirúrgica precoce para FCDC e disponibilidade de sala de cirurgia. Devido à gravidade do FCDC que requer cirurgia e à natureza crítica que os pacientes atingem antes da consulta cirúrgica, a população de pacientes incluída no estudo será relativamente homogênea. Essa notável homogeneidade na população de pacientes que se apresentam para o tratamento cirúrgico da FCDC foi observada em nossos hospitais (2,5) e no estudo de Neal et al. (4). No entanto, anteciparemos e levaremos em conta os fatores de confusão do paciente na análise, incluindo idade avançada, imunossupressão, contagem elevada de glóbulos brancos pré-operatórios, lactato, intubação e vasopressores (2,3,5). O tempo mais precoce para a cirurgia está associado a uma melhor sobrevida e também pode ser um fator de confusão, pois os cirurgiões podem estar mais inclinados a oferecer ileostomia em alça e lavagem mais cedo do que ofereceriam TAC devido à sua natureza minimamente invasiva. Da mesma forma, devido à natureza menos invasiva da nova intervenção, os pacientes mais velhos com comorbidades podem estar mais inclinados a consentir com a cirurgia do que se fosse oferecido o TAC; introduzindo confusão por indicação.

5. Definição de pontos finais

   O desfecho primário é mortalidade por todas as causas em 30 dias. Este resultado binário é o resultado mais adequado e relatado para FCDC. Os desfechos secundários são: 1) morbidade em 30 dias, um resultado binário composto para incluir todas as complicações (graves) de grau 2-5 de Clavien-Dindo (6) que também inclui morte (grau 5 de Clavien); 2) mortalidade por todas as causas em 90 dias (binária) para capturar aqueles que sobrevivem ao primeiro mês, mas têm uma internação longa e complicada com desfecho ruim; 3) restauração da continuidade gastrointestinal pelo fechamento da ileostomia (binária) que serve como substituto para uma excelente recuperação; 4) tempo de internação, desfecho censurado, utilizando como desfecho o tempo até a alta censurando por óbito (pacientes que falecem durante a internação contribuirão para o tempo de internação pelos dias que sobreviveram).

6. Medições e instrumentos de estudo (incluindo questionários, formulários de coleta de dados, etc.)

   A coleta prospectiva de dados será realizada durante a internação diariamente por 30 dias, e então os pacientes serão acompanhados aos 3, 6 e 12 meses de pós-operatório com acompanhamento por telefone. Se esses pontos de tempo coincidirem com uma visita ao consultório do cirurgião, os dados poderão ser coletados naquele momento. O paciente não será obrigado a fazer nenhum teste extra ou visitas ao hospital se participar do estudo

7. Plano de análise de dados

   A distribuição de cada variável medida será avaliada graficamente e com diagnósticos. Variáveis ​​descritivas e fatores de confusão serão comparados entre os grupos ileostomia e TAC usando dois testes t de amostra, soma de classificação de Wilcoxon e testes exatos de Fisher para variáveis ​​normais, assimétricas à direita e categóricas, respectivamente. Um modelo de regressão logística prevendo a exposição (TAC vs. ileostomia) será criado com potenciais fatores de confusão descritos acima (cirurgião e fatores do paciente) e um escore de propensão será criado para cada indivíduo. Um modelo de regressão logística será então ajustado para o resultado principal, com o preditor principal sendo a intervenção e o escore de propensão incluído como uma segunda covariável para controlar a confusão. Alternativamente, podemos optar por combinar a pontuação de propensão. O impacto da ileostomia na mortalidade será expresso como uma razão de chances (95% CI). Análises secundárias (consideradas exploratórias) irão comparar morbidade em 30 dias, mortalidade por todas as causas em 90 dias, tempo de internação e taxa de restauração GI para ileostomia e TAC. Uma análise de subgrupo será realizada para pacientes com ileostomia que foram convertidos para TAC. O braço de controle histórico será analisado separadamente e caso sejam semelhantes aos dois grupos serão comparados a eles.

8. Procedimentos de recrutamento, incluindo cópias de anúncios;

A identificação do sujeito será realizada pelo cirurgião de plantão, a elegibilidade será avaliada e os pacientes serão abordados para participação no estudo. Um consentimento para o estudo será obtido do sujeito ou de um representante legalmente autorizado. Como esse processo patológico e a cirurgia ocorrem apenas em caráter de emergência, o cirurgião de plantão (pré-determinado pelo horário de atendimento de cada hospital) avaliará o paciente e convidará o paciente a se inscrever no estudo. A decisão de se submeter à ileostomia em alça ou TAC ficará a critério do cirurgião e do paciente. Em ambos os casos, o paciente terá a opção de se inscrever no estudo no braço experimental (ileostomia em alça) ou no braço de controle (TAC). O paciente receberá um formulário de consentimento assim que for identificado como candidato em potencial pelo cirurgião de plantão. Uma vez que o paciente e/ou seu representante legal tenham assinado o termo de consentimento, o paciente será considerado incluído no estudo.

Detalhes sobre confidencialidade

Os dados do paciente serão vinculados a um número de identificação do hospital e a um número de identificação do estudo. Uma vez que o paciente tenha completado o período de acompanhamento, seu número de identificação hospitalar será removido para que sua identificação seja cancelada.

Os dados serão mantidos em um registro seguro baseado na web (Redcap). Isso será usado apenas pela equipe de pesquisa e sempre será acessado a partir de um computador hospitalar protegido por senha.

Os dados serão mantidos de forma anônima por 5 anos após a conclusão do estudo.

O estudo será conduzido de acordo com os princípios éticos declarados na Declaração de Helsinki (2013), a aprovação ética será obtida antes de iniciar o estudo. Além disso, os formulários de consentimento levarão em consideração o bem-estar, o livre arbítrio e o respeito dos participantes, incluindo o respeito à privacidade.