Silmukan ileostomia paksusuolenhuuhtelulla Fulminantti Clostridium Difficile -koliittia varten

PROTOKOLLA

1. Tutkimuksen tarkoitus ja perustelut

   i. Erityinen tavoite ja hypoteesi: Tämän tutkimuksen tavoitteena on määrittää, vähentävätkö silmukan ileostomia ja paksusuolen huuhtelu 30 päivän kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta verrattuna nykyiseen hoitoon fulminantti Clostridium difficile -koliitti (FCDC), vatsan kokonaiskolektomia ja ileostomia. Oletamme, että silmukan ileostomia ja paksusuolen huuhtelu (ileostomia) vähentävät merkittävästi 30 päivän kaikista syistä johtuvaa kuolleisuutta verrattuna vatsan kolektomiaan, jossa on ileostomia (TAC). Lisäksi oletamme, että tämä toimenpide vähentää 30 päivän sairastuvuutta, 90 päivän kaikista syistä kuolleisuutta ja parantaa ruoansulatuskanavan palautumisastetta TAC:iin verrattuna.

   ii. Merkitys: C. difficilen hypervirulenttia toksiinia tuottavan NAP1/027-kannan ilmaantuessa vuonna 2003 C. difficile colitis on tullut yhä yleisempi ongelma (1). Jopa 10 % potilaista, joilla on C. difficile -infektio, etenee FCDC:hen ja kuolleisuus on 36-80 % (1-3). FCDC:n hoidon standardi on oikea-aikainen TAC; tästä huolimatta kuolleisuusaste on kuitenkin edelleen korkea (38–55 %) (2,3). FCDC:n hoitostandardi on TAC. Tähän sisältyy ileostomia, joka muuttuu pysyväksi yli 65 %:lla potilaista, koska sen peruuttaminen vaatii laajan leikkauksen (5). Neal et ai. ehdotti uutta kirurgista lähestymistapaa FCDC:lle, joka sisältää silmukan ileostoman luomisen, intraoperatiivisen paksusuolenhuuhtelun lämmitetyllä polyetyleeniglykolilla ileostoman kautta ja vankomysiinihuuhtelujen postoperatiivisen antegradisen tiputuksen sairaaseen paksusuoleen ileostoman kautta. Yhden laitoksen sarjassa tätä vaihtoehtoista lähestymistapaa 42 potilaalle verrattiin 42 historialliseen kontrolliin, joille tehtiin TAC (4). Vaikka demografiset ja sairauden vaikeusaste vertailu- ja interventioryhmissä olivat vertailukelpoisia, 30 päivän kuolleisuus ileostomiassa väheni merkittävästi TAC-ryhmiin verrattuna (19 % vs. 50 %). Tämä on toistaiseksi ainoa raportti tästä uudesta vaihtoehtoisesta menettelystä FCDC:lle. Nealin ym. työ on yhden keskuksen, yhden kirurgin sarja silmukkaileostomiatapauksia verrattuna historialliseen TAC-hoitoa saaneiden potilaiden sarjaan. Niiden lupaavien tulosten ja innovatiivisen hoidon tutkimiseksi edelleen ehdotamme monikeskuksen kansallista (Kanadalaista) prospektiivista kohorttitutkimusta tämän toimenpiteen arvioimiseksi verrokkeihin verrattuna.

2. Kuvaus tutkimusjoukosta

   i. Perustutkimuksen suunnittelu: Tämä on kansallinen, monen keskuksen prospektiivinen kohorttitutkimus, jossa arvioidaan silmukan ileostomiaa ja paksusuolen huuhtelua hoidon standardien mukaisesti, täydellinen vatsan kolektomia ja ileostomia. Tämä tutkimus koostuu tulevasta rekisteristä (2014–2017), jossa on kaksi potentiaalista haaraa: silmukan ileostomiaryhmä ja kontrolliryhmä (TAC). Lisäksi suoritamme samanaikaisesti retrospektiivisen kaaviotarkistuksen kaikissa osallistuvissa toimipisteissä (vuodesta 2010 vuoteen 2014), jotta se toimii kolmantena historiallisten kontrollien ryhmänä.

   Tutkimuspopulaatio ja potilaiden kokoonpano: Tutkittavat valitaan 20 osallistuvasta Kanadan korkea-asteen aikuissairaalasta. Kaikki potilaat, joilla on Clostridium difficile -infektio ja joita arvioidaan leikkausta varten, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen. Päivystävä kirurgi suorittaa potilaan tunnistamisen, soveltuvuus arvioidaan ja potilaat otetaan yhteyttä tutkimukseen osallistumista varten. Suostumus tutkimukseen hankitaan tutkittavalta tai laillisesti valtuutetulta edustajalta (laillisen edustajan tulee olla tuomioistuimen nimittämä pakollinen, kuraattori tai ohjaaja). Haavoittuvassa asemassa olevat potilaat, jotka eivät ole valmiita antamaan suostumustaan ​​ja joilla ei ole laillisesti valtuutettua edustajaa, suljetaan pois. Sitä vastoin joillakin koehenkilöillä voi olla myöhäinen FCDC-oireyhtymä, ja siksi heiltä puuttuu fyysinen ja henkinen kyky antaa riippumaton tietoinen suostumus. Tällä hetkellä suostumuksen tutkimukseen saa lähiomaiset (lähiomaiset määritellään Québecin siviililain mukaisesti). Kun ja jos koehenkilö toipuu, häneltä hankitaan suostumus tuolloin. Oikeudenkäyntiin ilmoittautuminen tapahtuu Québecin siviililain (15, 20, 21 artiklat) (6) QC-merkinnän mukaisesti.

   Koska tämä sairausprosessi ja leikkaus tapahtuvat vain hätätilanteessa, päivystävä kirurgi (joka on ennalta määrätty kunkin sairaalan soittoaikataulun mukaan) arvioi potilaan ja kutsuu potilaan ilmoittautumaan tutkimukseen. Päätös silmukan ileostomiasta tai TAC:sta jätetään kirurgin ja potilaan harkintaan. Kummassakin tapauksessa potilaalle annetaan mahdollisuus ilmoittautua tutkimukseen joko tutkimushaaraan (silmukkaileostomia) tai kontrollihaaraan (TAC). Suoritamme samanaikaisesti retrospektiivisen kaaviotarkistuksen kaikissa osallistuvissa kohteissa 01/2010-01/2014, jotta se toimii historiallisena vertailuryhmänä (arviolta 180 potilasta). Nämä potilaat tunnistetaan sairaalan tietokannoista kotiutus- ja toimenpidekoodien perusteella. Kaavion tarkastelu suoritetaan käyttäen samoja sisällyttämistä ja poissulkemista koskevia kriteerejä, joita käytetään mahdollisille potilaille. C. difficile -infektion vakaa luonne ja esiintyvyys Kanadassa vuodesta 2009 ja FCDC:n vakiintunut standardikirurginen lähestymistapa (TAC) (6) oikeuttavat vertailun historialliseen kontrolliin.

3. Näytteen koko ja miten se määritettiin

   Arvioimme, että FCDC:lle tehdään 60 kolektomiaa vuodessa (20 laitoksessa) (5). Neal et ai. raportoivat absoluuttisen riskin pienenevän 31 % 30 päivän kuolleisuudesta. Koska tämä oli kuitenkin yhden kirurgin kokemus ja että nykyinen 30 päivän kuolleisuus on 38 % (5) (toisin kuin Nealin et al.:n sarjassa TAC:n 50 %), odotamme absoluuttisen riskin pienenevän 22 %. Tätä vähennystä varten tyypin I virhetasolla 0,05, teholla 80 %, kontrollin ja interventiosuhteen 1:1 osalta tarvitaan 63 potilasta kussakin haarassa, ja sen arvioidaan kertyvän 2 vuoden aikana. Klusteroimme myös kirurgin ja laitoksen mukaan, mutta koska jokaisen kirurgin ja laitoksen odotetaan osallistuvan vain hyvin harvoin (noin 1–3) tapaukseen, arvioimme pienen luokan sisäisen korrelaatiokertoimen ja suunnitteluvaikutuksen lähellä yhtä.

4. Metodologian suunnittelu ja kuvaus

   i. Altistukset ja niiden mittaus: Altistuminen on hoitostrategia. Arvioitava interventio on silmukkaileostomia ja intraoperatiivinen paksusuolenhuuhtelu. Ileostomiaa ja paksusuolen huuhtelua ei pidetä laitoksissamme normaalina hoidona. Ileostomialla ja paksusuolenhuuhtelulla hoidetut potilaat, jotka eivät reagoi odotetulla tavalla, voidaan muuttaa TAC:ksi joko intra- tai postoperatiivisesti kirurgin harkinnan mukaan. Nämä potilaat analysoidaan ileostomiaryhmässä (samanlainen kuin aikomus hoitaa analyysia), koska tämä oli alkuperäinen hoitostrategia. Tutkitaan myös alaryhmäanalyysi näistä potilaista, jotka jouduttiin muuttamaan TAC:iin, ja niiden vaikutusta kokonaistuloksiin.

   ii. Hämmennykset ja niiden mittaus: Onneksi FCDC:tä hallitaan vain hätätilanteessa; siis kirurgin päivystys (päivystysaikataulun perusteella) on se, joka hoitaa potilasta, eikä potilas valitse kirurgiaan, eikä kirurgi valitse potilaansa. Tämä eliminoi kaikki läheteharhat, toisin sanoen kirurgin määräämistä voidaan pitää satunnaisena, eikä eri kirurgit ole harhaanjohtavia erityyppisten potilaiden hoidossa. Kaikki yleis- ja paksusuolenkirurgit ovat yhtä päteviä tekemään kliinisen päätöksen leikata FCDC:tä varten (tutkimukseen osallistumiskriteerit) ja suorittamaan molemmat ehdotetut leikkaukset, TAC ja silmukkaileostomia. Yksittäinen kirurgi voi kuitenkin suhtautua yhteen toimenpiteeseen. Tätä tarkastellaan lyhyellä laadullisella kyselylomakkeella, jossa kysytään toiminnan valinnan perusteita. FCDC:n leikkauksen harveuden ja useiden osallistuvien kirurgien rekrytointitarpeen vuoksi kukin kirurgi voi osallistua vain 1–3 potilaaseen. Yksittäisten ja laitosten kliinisen käytännön vaihtelu otetaan huomioon klusteroimalla analyysissä kirurgin ja laitoksen mukaan. Laitosten ja kirurgien vaihtelu saattaa heijastaa eroja teknisissä taidoissa, sairaalainfrastruktuurissa, FCDC:n varhaisen kirurgisen konsultaation hyväksymisen asteessa ja leikkaussalien saatavuudessa. Leikkausta vaativan FCDC:n vakavuuden ja potilaiden kriittisesti sairaan luonteen vuoksi ennen kirurgista konsultaatiota tutkimukseen osallistuva potilaspopulaatio on suhteellisen homogeeninen. Tämä huomattava homogeenisuus FCDC:n kirurgisessa hoidossa esiintyvän potilaspopulaation sisällä havaittiin sairaaloissamme (2,5) ja Nealin et al.:n tutkimuksessa (4). Siitä huolimatta ennakoimme ja huomioimme analyysissä potilasta hämmentäviä tekijöitä, mukaan lukien vanhempi ikä, immunosuppressio, kohonnut pre-op valkosolujen määrä, laktaatti, intubaatio ja vasopressorit (2, 3, 5). Aikaisempi aika leikkaukseen liittyy parantuneeseen eloonjäämiseen, ja se voi myös olla hämmentävä tekijä, koska kirurgit voivat olla taipuvaisempia tarjoamaan silmukan ileostomiaa ja huuhtelua aikaisemmin kuin he tarjoaisivat TAC:n sen minimaalisen invasiivisen luonteen vuoksi. Vastaavasti uuden toimenpiteen vähemmän invasiivisen luonteen vuoksi iäkkäät potilaat, joilla on muita samanaikaisia ​​sairauksia, voivat olla taipuvaisempia suostumaan leikkaukseen kuin jos heille tarjottaisiin TAC:ia; hämmentävän merkinnän esittely.

5. Päätepisteiden määritelmä

   Ensisijainen tulos on 30 päivän kaikista aiheuttajista kuolleisuus. Tämä binääritulos on sopivin ja raportoitu tulos FCDC:lle. Toissijaiset seuraukset ovat: 1) 30 päivän sairastuvuus, yhdistetty binaarinen tulos, joka sisältää kaikki Clavien-Dindon asteen 2-5 (vakavat) komplikaatiot (6), joka sisältää myös kuoleman (Clavien-aste 5); 2) 90 päivän kaikista syistä johtuva kuolleisuus (binäärinen) sellaisten henkilöiden vangitsemiseksi, jotka selviävät ensimmäisestä kuukaudesta, mutta joutuvat pitkään ja monimutkaiseen sairaalahoitoon huonoin tuloksin; 3) maha-suolikanavan jatkuvuuden palauttaminen ileostomiasulkemalla (binaarinen), joka toimii erinomaisen toipumisen korvikkeena; 4) sairaalahoidon pituus, sensuroitu tulos, jolloin kotiutukseen kuluva aika käytetään sensurointina kuoleman perusteella (sairaalahoidon aikana kuolleet potilaat vaikuttavat niiden päivien pituuteen, joina he selvisivät).

6. Mittaukset ja tutkimusvälineet (mukaan lukien kyselylomakkeet, tiedonkeruulomakkeet jne.)

   Tulevaa tiedonkeruuta tehdään sairaalahoidon aikana päivittäin 30 päivän ajan, minkä jälkeen potilaita seurataan 3, 6 ja 12 kuukauden kuluttua leikkauksesta puhelinseurannalla. Jos nämä ajankohdat osuvat yhteen kirurgin vastaanotolla käynnin kanssa, tiedot voidaan kerätä tuolloin. Potilaalta ei vaadita ylimääräisiä testejä tai sairaalakäyntejä, jos hän osallistuu tutkimukseen

7. Tietojen analysointisuunnitelma

   Jokaisen mitatun muuttujan jakauma arvioidaan graafisesti ja diagnostisesti. Kuvaavia muuttujia ja hämmentäviä tekijöitä verrataan ileostomia- ja TAC-ryhmien välillä käyttämällä kahta näyte-t-testiä, Wilcoxonin rankin summaa ja Fisher-tarkkoja testejä normaaleille, oikealle vinoille ja kategorisille muuttujille, vastaavasti. Altistumista ennustava logistinen regressiomalli (TAC vs. ileostomia) luodaan yllä kuvatuilla mahdollisilla hämmentäjillä (kirurgi ja potilastekijät) ja kullekin yksilölle luodaan taipumuspisteet. Logistinen regressiomalli sopii sitten päätulokseen, jolloin pääennustaja on interventio, ja taipumuspisteet sisällytetään toisena kovariaattina hämmennyksen ohjaamiseen. Vaihtoehtoisesti voimme valita vastaavuuden taipumuspisteiden perusteella. Ileostomian vaikutus kuolleisuuteen ilmaistaan ​​todennäköisyyssuhteena (95 % CI). Toissijaisissa analyyseissä (jota pidettiin tutkivana) verrataan 30 päivän sairastuvuutta, 90 päivän kaikista syistä kuolleisuutta, sairaalahoidon kestoa ja maha-suolikanavan palautumisnopeutta ileostoman ja TAC:n osalta. Alaryhmäanalyysi tehdään ileostomiapotilaille, joille on muutettu TAC. Historiallinen vertailuryhmä analysoidaan erikseen ja jos ne ovat samanlaisia ​​kuin molemmat ryhmät, verrataan niihin.

8. Rekrytointimenettelyt mukaan lukien kopiot ilmoituksista;

Päivystävä kirurgi suorittaa potilaan tunnistamisen, soveltuvuus arvioidaan ja potilaat otetaan yhteyttä tutkimukseen osallistumista varten. Suostumus tutkimukseen hankitaan tutkittavalta tai laillisesti valtuutetulta edustajalta. Koska tämä sairausprosessi ja leikkaus tapahtuvat vain hätätilanteessa, päivystävä kirurgi (joka on ennalta määrätty kunkin sairaalan soittoaikataulun mukaan) arvioi potilaan ja kutsuu potilaan ilmoittautumaan tutkimukseen. Päätös silmukan ileostomiasta tai TAC:sta jätetään kirurgin ja potilaan harkintaan. Kummassakin tapauksessa potilaalle annetaan mahdollisuus ilmoittautua tutkimukseen joko tutkimushaaraan (silmukkaileostomia) tai kontrollihaaraan (TAC). Potilaalle annetaan suostumuslomake heti, kun päivystävä kirurgi tunnistaa hänet mahdolliseksi ehdokkaaksi. Kun potilas ja/tai laillinen edustaja ovat allekirjoittaneet suostumuslomakkeen, potilaan katsotaan kertyneen tutkimukseen.

Yksityiskohdat luottamuksellisuudesta

Potilastiedot linkitetään sairaalan tunnusnumeroon ja tutkimustunnusnumeroon. Kun potilas on suorittanut seurantajakson, hänen sairaalan tunnusnumeronsa poistetaan siten, että hänen henkilöllisyytensä poistetaan.

Tietoja säilytetään suojatussa verkkopohjaisessa rekisterissä (Redcap). Tätä käyttää vain tutkimusryhmä, ja siihen pääsee aina salasanasuojatulta sairaalatietokoneelta.

Tietoja säilytetään tunnistamattomalla tavalla 5 vuotta tutkimuksen päättymisen jälkeen.

Tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksessa (2013) esitettyjen eettisten periaatteiden mukaisesti, eettinen hyväksyntä hankitaan ennen tutkimuksen aloittamista. Myös suostumuslomakkeissa otetaan huomioon osallistujien hyvinvointi, vapaa tahto ja kunnioitus, mukaan lukien yksityisyyden kunnioittaminen.