结肠灌洗循环回肠造口术治疗暴发性艰难梭菌结肠炎

协议

1. 研究目的和理由

   我。具体目标和假设：本研究的目的是确定与目前暴发性艰难梭菌结肠炎 (FCDC) 的全腹结肠切除术和末端回肠造口术的护理标准相比，环回肠造口术和结肠冲洗是否能降低 30 天全因死亡率。 我们假设与末端回肠造口术 (TAC) 的全腹结肠切除术相比，环回肠造口术和结肠冲洗（回肠造口术）将显着降低 30 天全因死亡率。 此外，我们假设与 TAC 相比，这种干预将降低 30 天发病率、90 天全因死亡率并提高胃肠道恢复率。

   二.意义：随着 2003 年艰难梭菌产生高毒性毒素 NAP1/027 菌株的出现，艰难梭菌结肠炎已成为一个日益普遍的问题 (1)。 高达 10% 的艰难梭菌感染患者进展为 FCDC，死亡率为 36-80% (1-3)。 FCDC 的护理标准是及时的 TAC；然而，尽管采取了这种干预措施，死亡率仍然很高 (38-55%) (2,3)。 FCDC 的护理标准是 TAC。 这包括末端回肠造口术，它在超过 65% 的患者中成为永久性的，因为逆转需要大范围的手术 (5)。 尼尔等人。为 FCDC 提出了一种新的手术方法，包括创建环回肠造口术，术中通过回肠造口术用加热的聚乙二醇进行结肠灌洗，以及术后顺行滴注万古霉素通过回肠造口术冲洗到患病的结肠中。 在单一机构系列中，将这种针对 42 名患者的替代方法与 42 名接受过 TAC 的历史对照进行了比较 (4)。 虽然对照组和干预组的人口统计学和疾病严重程度相当，但与 TAC 组相比，回肠造口术的 30 天死亡率显着降低（19% 对 50%）。 迄今为止，这是关于 FCDC 新替代程序的唯一报告。 Neal 等人的工作是一个单中心、单外科医生的环形回肠造口术病例系列，与历史上使用 TAC 治疗的患者系列进行比较。 为了进一步研究他们有希望的结果和创新治疗，我们提出了一项多中心国家（加拿大）前瞻性队列研究，以评估与对照组相比的这种干预措施。

2. 研究人群的描述

   我。基础研究设计：这是一项全国性、多中心的前瞻性队列研究，旨在评估环回肠造口术和结肠灌洗是否符合护理标准、全腹部结肠切除术和末端回肠造口术。 这项研究将包括一个前瞻性注册（从 2014 年到 2017 年）和两个前瞻性组：环回肠造口术组和对照组 (TAC)。 此外，我们将同时对所有参与站点（从 2010 年到 2014 年）进行回顾性图表审查，作为第三组历史对照。

   研究人群和患者集合：受试者将从 20 家参与的加拿大三级成人医院中抽取。 所有接受手术评估的艰难梭菌感染患者均符合本研究的条件。 主题识别将由随叫随到的主治外科医生进行，将评估资格，并联系患者参与研究。 研究的同意将从受试者或合法授权的代表处获得（法定代表人必须是法院指定的强制性人员、策展人或导师）。 先前没有同意能力且没有合法授权代表的弱势患者将被排除在外。 相反，一些受试者可能较晚出现 FCDC，因此可能缺乏提供独立知情同意的身心能力。 此时，研究的同意将由近亲获得（近亲将在魁北克民法中定义）。 当受试者康复时，如果受试者康复，他/她将在那时获得同意。 参加试验将根据魁北克民法典（第 15、20、21 条）(6) QC 符号进行。

   由于这种疾病过程和手术仅在紧急情况下发生，值班外科医生（由每家医院的呼叫时间表预先确定）将评估患者并邀请患者参加研究。 接受环形回肠造口术或 TAC 的决定将由外科医生和患者自行决定。 在任何一种情况下，患者都可以选择在研究组（环回肠造口术）或控制组（TAC）中参加研究。 我们将在 01/2010 至 01/2014 期间在所有参与站点同时进行回顾性图表审查，作为历史比较对照组（估计有 180 名患者）。 这些患者将通过出院和程序代码从医院数据库中识别出来。 图表审查将使用与预期患者相同的纳入和排除标准进行。 自 2009 年以来加拿大艰难梭菌感染的稳定性和发病率以及 FCDC 公认的标准手术方法 (TAC) (6) 证明了与历史对照的比较是合理的。

3. 样本量及其确定方式

   我们估计每年将进行 60 次 FCDC 结肠切除术（在 20 家机构）(5)。 尼尔等人。报告 30 天死亡率的绝对风险降低了 31%。 然而，鉴于这是一个单一的外科医生经验，并且我们目前的 30 天死亡率为 38% (5)（与 Neal 等人系列中 TAC 的 50% 相比），我们预计绝对风险降低 22 %。 对于这种减少，I 类错误率为 0.05，功效为 80%，控制与干预比率为 1:1，每组需要 63 名患者，估计在 2 年内累积。 我们还将按外科医生和机构进行聚类，但是由于每个外科医生和机构预计只会贡献很少（大约 1-3）个案例，因此我们估计一个小的组内相关系数和接近 1 的设计效果。

4. 方法论的设计和描述

   我。暴露及其测量：暴露是治疗策略。 正在评估的干预措施是循环回肠造口术和术中结肠灌洗。 回肠造口术和结肠灌洗不被视为我们机构的标准护理。 接受回肠造口术和结肠灌洗治疗但反应不如预期的患者可根据外科医生的判断在术中或术后转为 TAC。 这些患者将在回肠造口术组中进行分析（类似于意向性治疗分析），因为这是最初指定的治疗策略。 还将检查这些必须转为 TAC 的患者的亚组分析及其对总体结果的影响。

   二.混杂因素及其测量：幸运的是，FCDC 仅在紧急情况下进行管理；因此，待命的外科医生（根据随叫随到的时间表）是照顾患者的人，患者不会选择他们的外科医生，外科医生也不会选择他们的患者。 这消除了任何转诊偏差，也就是说，外科医生的分配可以被认为是随机的，并且不同的外科医生治疗不同类型的患者没有偏差。 所有普通外科医生和结直肠外科医生都同样有资格做出为 FCDC 手术的临床决定（研究的纳入标准）并执行建议的手术、TAC 和环回肠造口术。 然而，个别外科医生可能对一种手术存在偏见。 这将通过一份简短的定性调查问卷进行检查，要求提供选择操作的理由。 由于 FCDC 手术频率低，需要招募多名参与外科医生，每个外科医生只能贡献 1-3 名患者。 个人和机构临床实践的差异将通过外科医生和机构在分析中的聚类来解释。 可能引入的机构和外科医生差异可能反映出技术技能、医院基础设施、FCDC 早期外科咨询的采用程度以及手术室可用性方面的差异。 由于需要手术的 FCDC 的严重程度和患者在手术会诊前达到的危重症性质，进入试验的患者群体将相对同质。 在我们的医院 (2,5) 和 Neal 等人的研究 (4) 中观察到在接受 FCDC 手术治疗的患者群体中存在显着的同质性。 尽管如此，我们将在分析中预测并考虑混杂的患者因素，包括年龄较大、免疫抑制、术前白细胞计数升高、乳酸、插管和血管加压药 (2,3,5)。 较早的手术时间与提高的生存率相关，并且也可能是一个混杂因素，因为考虑到 TAC 的微创性质，外科医生可能更倾向于更早地提供环形回肠造口术和灌洗，而不是提供 TAC。 同样，由于新干预措施的侵入性较小，与接受 TAC 相比，有合并症的老年患者可能更倾向于同意手术；通过指示引入混杂。

5. 端点的定义

   主要结果是 30 天全因死亡率。 这种二元结果是 FCDC 最合适和报告的结果。 次要结果是：1) 30 天发病率，这是一个复合二元结果，包括所有 Clavien-Dindo 2-5 级（严重）并发症 (6)，其中还包括死亡（Clavien 5 级）； 2) 90 天全因死亡率（二元），以捕捉那些在第一个月存活下来但住院时间长且复杂且结果不佳的人； 3) 通过回肠造口闭合（二元）恢复胃肠道连续性，作为良好恢复的替代指标； 4) 住院时间长短，截尾结果，使用出院时间作为死亡截尾的结果（住院期间死亡的患者将计算其存活天数的住院时间）。

6. 测量和研究工具（包括问卷、数据收集表等）

   前瞻性数据收集将在住院期间每天进行，持续 30 天，然后在术后 3、6 和 12 个月对患者进行电话随访。 如果这些时间点与外科医生办公室的访问时间一致，则可以在那时收集数据。 如果患者参与研究，他们将不需要做任何额外的测试或医院就诊

7. 数据分析计划

   每个测量变量的分布将通过图形和诊断进行评估。 将分别使用两个样本 t 检验、Wilcoxon 秩和和 Fisher 精确检验来比较回肠造口术和 TAC 组之间的描述性变量和混杂因素，分别用于正常、右偏和分类变量。 将使用上述潜在混杂因素（外科医生和患者因素）创建预测暴露（TAC 与回肠造口术）的逻辑回归模型，并将为每个人创建倾向评分。 然后逻辑回归模型将适合主要结果，主要预测因素是干预，倾向得分作为第二个协变量包括在内以控制混杂。 或者，我们可以选择在倾向得分上进行匹配。 回肠造口术对死亡率的影响将表示为比值比 (95% CI)。 二次分析（被认为是探索性的）将比较回肠造口术和 TAC 的 30 天发病率、90 天全因死亡率、住院时间和 GI 恢复率。 将对转为 TAC 的回肠造口术患者进行亚组分析。 历史控制臂将单独分析，如果它们与两组相似，将与它们进行比较。

8. 招聘程序，包括广告副本；

主题识别将由随叫随到的主治外科医生进行，将评估资格，并联系患者参与研究。 将从受试者或合法授权代表处获得对研究的同意。 由于这种疾病过程和手术仅在紧急情况下发生，值班外科医生（由每家医院的呼叫时间表预先确定）将评估患者并邀请患者参加研究。 接受环形回肠造口术或 TAC 的决定将由外科医生和患者自行决定。 在任何一种情况下，患者都可以选择在研究组（环回肠造口术）或控制组（TAC）中参加研究。 一旦被值班外科医生确定为潜在候选人，患者将获得一份同意书。 一旦患者和/或法定代表签署了同意书，患者将被视为应计入研究。

保密详情

患者数据将链接到医院 ID 号和研究 ID 号。 一旦患者完成随访期，他们的医院 ID 号码将被删除，从而使他们无法识别。

数据将保存在基于网络的安全注册表 (Redcap) 中。 这将仅供研究团队使用，并且始终可以从受密码保护的医院计算机访问。

研究完成后，数据将以去识别化的方式保存 5 年。

该研究将根据赫尔辛基宣言（2013）中规定的伦理原则进行，在开始研究之前将获得伦理批准。 此外，同意书将考虑参与者的福祉、自由意志和尊重，包括对隐私的尊重。