Lus-ileostoma met colonspoeling voor fulminante Clostridium difficile-colitis

PROTOCOL

1. Bestudeer doel en grondgedachte

   i. Specifiek doel en hypothese: Het doel van deze studie is om te bepalen of lus-ileostoma en colonirrigatie de 30-daagse mortaliteit door alle oorzaken vermindert in vergelijking met de huidige standaardzorg voor fulminante Clostridium difficile colitis (FCDC), totale abdominale colectomie met eind-ileostoma. Onze hypothese is dat lus-ileostoma en colonirrigatie (ileostoma) de mortaliteit na 30 dagen door alle oorzaken aanzienlijk zal verminderen in vergelijking met totale abdominale colectomie met eind-ileostoma (TAC). Bovendien veronderstellen we dat deze interventie de morbiditeit na 30 dagen, de mortaliteit door alle oorzaken na 90 dagen zal verminderen en de gastro-intestinale herstelpercentages zal verbeteren in vergelijking met TAC.

   ii. Betekenis: Met de opkomst van een hypervirulente toxineproducerende NAP1/027-stam van C. difficile in 2003, is C.difficile colitis een steeds vaker voorkomend probleem geworden (1). Tot 10% van de patiënten met C.difficile-infectie ontwikkelt zich tot FCDC met een mortaliteit van 36-80% (1-3). De zorgstandaard voor FCDC is een tijdige TAC; ondanks deze interventie blijven de sterftecijfers echter hoog (38-55%) (2,3). De zorgstandaard voor FCDC is een TAC. Dit geldt ook voor een eindileostoma, dat permanent wordt bij meer dan 65% van de patiënten, omdat voor de omkering een uitgebreide operatie nodig is (5). Neal et al. stelde een nieuwe chirurgische benadering voor FCDC voor, waaronder het creëren van een loop-ileostoma, intraoperatieve colonspoeling met verwarmde polyethyleenglycol via het ileostoma en postoperatieve antegrade instillatie van vancomycine-spoelingen in het zieke colon via het ileostoma. In een serie met één instelling werd deze alternatieve benadering voor 42 patiënten vergeleken met 42 historische controles die TAC ondergingen (4). Hoewel de demografische gegevens en de ernst van de ziekte in de controle- en interventiegroep vergelijkbaar waren, was de mortaliteit na 30 dagen significant lager bij ileostoma's in vergelijking met TAC-groepen (19% vs. 50%). Tot op heden is dit het enige rapport van deze nieuwe alternatieve procedure voor FCDC. Het werk van Neal et al. is een serie gevallen van lus-ileostomie in één centrum, één chirurg, vergeleken met een historische serie patiënten die met TAC werden behandeld. Om hun veelbelovende resultaten en innovatieve behandeling verder te onderzoeken, stellen we een multicenter nationale (Canadese) prospectieve cohortstudie voor om deze interventie te evalueren in vergelijking met controles.

2. Beschrijving van de onderzoekspopulatie

   i. Basisonderzoeksopzet: dit is een nationaal, multicenter prospectief cohortonderzoek om lus-ileostoma en colonspoeling te evalueren volgens de zorgstandaard, totale abdominale colectomie met eind-ileostoma. Deze studie zal bestaan ​​uit een prospectieve registratie (van 2014 tot 2017) met 2 prospectieve armen: de lus-ileostomagroep en de controlegroep (TAC). Daarnaast zullen we gelijktijdig een retrospectief kaartonderzoek uitvoeren op alle deelnemende locaties van (van 2010 tot 2014) om te dienen als een derde groep historische controles.

   Studiepopulatie en samenstelling van patiënten: proefpersonen zullen worden getrokken uit 20 deelnemende volwassen, tertiaire Canadese ziekenhuizen. Alle patiënten met een Clostridium difficile-infectie die worden geëvalueerd voor een operatie komen in aanmerking voor deze studie. Identificatie van het onderwerp zal worden uitgevoerd door de dienstdoende dienstdoende chirurg, de geschiktheid zal worden beoordeeld en patiënten zullen worden benaderd voor deelname aan het onderzoek. Toestemming voor het onderzoek wordt verkregen van de proefpersoon of een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (de wettelijke vertegenwoordiger moet een gerechtsdeurwaarder, curator of tutor zijn). Kwetsbare patiënten met een reeds bestaand onvermogen om toestemming te geven en die geen wettelijke vertegenwoordiger hebben, worden uitgesloten. Daarentegen kunnen sommige proefpersonen een late presentatie van FCDC hebben en daarom mogelijk niet over de fysieke en mentale capaciteit beschikken om een ​​onafhankelijke geïnformeerde toestemming te geven. Op dit moment zal de toestemming voor het onderzoek worden verkregen door de nabestaanden (nabestaanden zullen worden gedefinieerd zoals in het burgerlijk wetboek van Québec). Wanneer en indien de proefpersoon herstelt, zal op dat moment toestemming door hem/haar worden verkregen. Inschrijving in het proces zal in overeenstemming zijn met het Burgerlijk Wetboek van Québec (artikelen 15, 20, 21) (6) QC-notatie.

   Aangezien dit ziekteproces en deze operatie alleen in noodgevallen plaatsvinden, zal de dienstdoende chirurg (vooraf bepaald door het belschema van elk ziekenhuis) de patiënt beoordelen en hij/zij zal de patiënt uitnodigen om deel te nemen aan het onderzoek. De beslissing om een ​​lus-ileostoma of TAC te ondergaan wordt overgelaten aan het oordeel van de chirurg en de patiënt. In beide gevallen krijgt de patiënt de mogelijkheid om deel te nemen aan het onderzoek in de onderzoeksarm (loop-ileostoma) of de controle-arm (TAC). We zullen tegelijkertijd een retrospectieve kaartbeoordeling uitvoeren op alle deelnemende locaties van 01/2010 tot 01/2014 om te dienen als een historisch vergelijkende controlegroep (naar schatting 180 patiënten). Deze patiënten worden geïdentificeerd uit de ziekenhuisdatabases aan de hand van ontslag- en procedurecodes. De beoordeling van de kaart zal worden uitgevoerd met behulp van dezelfde inclusie- en exclusiecriteria die worden gebruikt voor de toekomstige patiënten. De stabiele aard en incidentie van C.difficile-infectie in Canada sinds 2009 en de gevestigde standaard chirurgische benadering (TAC) voor FCDC (6) rechtvaardigen de vergelijking met een historische controle.

3. Steekproefgrootte en hoe deze werd bepaald

   We schatten dat er 60 colectomieën voor FCDC per jaar zullen worden uitgevoerd (bij 20 instellingen) (5). Neal et al. rapporteren een absolute risicoreductie van 31% in 30 dagen mortaliteit. Aangezien dit echter een ervaring van een enkele chirurg was en onze huidige mortaliteit na 30 dagen 38% is (5) (in tegenstelling tot 50% voor TAC in de serie van Neal et al.), verwachten we een absolute risicoreductie van 22 %. Voor deze reductie, met een type I foutenpercentage van 0,05, een power van 80%, een 1:1 verhouding tussen controle en interventie, zijn 63 patiënten nodig in elke arm, en er wordt geschat dat dit over 2 jaar zal worden opgebouwd. We zullen ook clusteren per chirurg en instelling, maar aangezien van elke chirurg en instelling wordt verwacht dat ze slechts zeer weinig (ongeveer 1-3) gevallen bijdragen, schatten we een kleine intraklasse-correlatiecoëfficiënt en ontwerpeffect dicht bij 1.

4. Ontwerp en beschrijving van de methodiek

   i. Blootstellingen en hun meting: De blootstelling is de behandelingsstrategie. De interventie die wordt geëvalueerd is lus-ileostoma met intra-operatieve colonspoeling. Ileostoma en colonspoeling worden in onze instellingen niet als standaardbehandeling beschouwd. Patiënten die worden behandeld met een ileostoma en colonspoeling en die niet reageren zoals verwacht, kunnen naar goeddunken van de chirurg worden omgezet naar TAC, intra- of postoperatief. Deze patiënten zullen worden geanalyseerd in de ileostomagroep (vergelijkbaar met een intention-to-treat-analyse), aangezien dit de oorspronkelijke toegewezen behandelstrategie was. Een subgroepanalyse van deze patiënten die moesten worden omgezet naar TAC, en hun impact op de algemene resultaten, zal ook worden onderzocht.

   ii. Confounders en hun meting: Gelukkig wordt FCDC alleen in noodgevallen beheerd; dus de dienstdoende chirurg (op basis van het wachtdienstschema) is degene die voor de patiënt zal zorgen en de patiënt kiest niet zijn chirurg, noch kiest de chirurg zijn patiënt. Dit elimineert elke verwijzingsbias, dat wil zeggen dat de toewijzing van chirurgen als willekeurig kan worden beschouwd en dat verschillende chirurgen geen voorkeur hebben om verschillende soorten patiënten te behandelen. Alle algemene en colorectale chirurgen zijn even gekwalificeerd om de klinische beslissing te nemen om te opereren voor FCDC (inclusiecriteria voor de studie) en om de beide voorgestelde operaties, TAC en loop-ileostoma uit te voeren. Er kan echter een individuele voorkeur van de chirurg bestaan ​​ten opzichte van één procedure. Dit zal worden onderzocht aan de hand van een korte kwalitatieve vragenlijst waarin wordt gevraagd naar de redenen voor de keuze van de operatie. Vanwege de zeldzaamheid van de operatie voor FCDC en de noodzaak om meerdere deelnemende chirurgen te rekruteren, mag elke chirurg slechts 1-3 patiënten bijdragen. Variabiliteit in de klinische praktijk van individuele en instelling zal worden verklaard door clustering per chirurg en instelling in de analyse. Variabiliteit tussen instelling en chirurg kan een weerspiegeling zijn van verschillen in technische vaardigheid, ziekenhuisinfrastructuur, mate van acceptatie van vroege chirurgische consultatie voor FCDC en beschikbaarheid van operatiekamers. Vanwege de ernst van FCDC die een operatie vereist en de ernstig zieke aard die patiënten bereiken voorafgaand aan een chirurgische consultatie, zal de patiëntenpopulatie die aan het onderzoek deelneemt, relatief homogeen zijn. Deze opmerkelijke homogeniteit binnen de patiëntenpopulatie die zich presenteert voor chirurgische behandeling van FCDC werd waargenomen in onze ziekenhuizen (2,5) en in de studie van Neal et al. (4). Desalniettemin zullen we rekening houden met verwarrende patiëntfactoren in de analyse, waaronder hogere leeftijd, immunosuppressie, verhoogd preoperatief aantal witte bloedcellen, lactaat, intubatie en vasopressoren (2,3,5). Eerdere tijd tot de operatie wordt in verband gebracht met een verbeterde overleving en kan ook een verstorende factor zijn, aangezien chirurgen eerder geneigd kunnen zijn om lus-ileostoma en lavage eerder aan te bieden dan dat ze TAC zouden aanbieden gezien de minimaal invasieve aard ervan. Evenzo kunnen oudere patiënten met comorbiditeit, vanwege het minder invasieve karakter van de nieuwe interventie, meer geneigd zijn om in te stemmen met een operatie dan wanneer ze TAC zouden krijgen; introduceren van confounding door indicatie.

5. Definitie van eindpunten

   De primaire uitkomstmaat is 30 dagen sterfte door alle oorzaken. Deze binaire uitkomst is de meest geschikte en gerapporteerde uitkomst voor FCDC. De secundaire uitkomsten zijn: 1) 30 dagen morbiditeit, een samengestelde binaire uitkomst die alle Clavien-Dindo graad 2-5 (ernstige) complicaties omvat (6) waaronder ook overlijden (Clavien graad 5); 2) 90 dagen sterfte door alle oorzaken (binair) om diegenen vast te leggen die de eerste maand overleven maar een lange en gecompliceerde ziekenhuisopname hebben met een slecht resultaat; 3) herstel van gastro-intestinale continuïteit door ileostomasluiting (binair) dat dient als surrogaat voor uitstekend herstel; 4) duur van het ziekenhuisverblijf, een gecensureerde uitkomst, waarbij de tijd tot ontslag wordt gebruikt als uitkomst censurering door overlijden (patiënten die overlijden tijdens ziekenhuisopname dragen bij aan de duur van het verblijf voor de dagen dat ze het hebben overleefd).

6. Metingen en studie-instrumenten (waaronder vragenlijsten, formulieren voor gegevensverzameling, enz.)

   Prospectieve gegevensverzameling zal tijdens de ziekenhuisopname dagelijks gedurende 30 dagen worden uitgevoerd, en vervolgens zullen patiënten 3, 6 en 12 maanden na de operatie worden gevolgd met een telefonische follow-up. Als deze tijdstippen samenvallen met een bezoek aan de chirurg, kunnen de gegevens op dat moment worden verzameld. De patiënt hoeft geen extra tests of ziekenhuisbezoeken te doen als hij aan het onderzoek deelneemt

7. Data analyse plan

   De verdeling van elke meetgrootheid wordt grafisch en met diagnostiek beoordeeld. Beschrijvende variabelen en confounders zullen worden vergeleken tussen ileostoma- en TAC-groepen met behulp van twee steekproef-t-testen, Wilcoxon-rangsom en fisher-exact-testen voor respectievelijk normale, rechtsscheve en categorische variabelen. Er zal een logistisch regressiemodel worden gemaakt dat de blootstelling (TAC vs. ileostoma) voorspelt, met mogelijke confounders die hierboven zijn beschreven (chirurg en patiëntfactoren) en er zal een propensity-score worden gemaakt voor elk individu. Een logistisch regressiemodel zal dan geschikt zijn voor de hoofduitkomst, waarbij de belangrijkste voorspeller interventie is, en de propensityscore is opgenomen als een tweede covariabele om te controleren op confounding. Als alternatief kunnen we ervoor kiezen om te matchen op de propensityscore. De impact van een ileostoma op de mortaliteit zal worden uitgedrukt als een odds ratio (95% BI). Secundaire analyses (beschouwd als verkennend) zullen 30 dagen morbiditeit, 90 dagen mortaliteit door alle oorzaken, duur van ziekenhuisopname en snelheid van GI-herstel voor ileostoma en TAC vergelijken. Er zal een subgroepanalyse worden uitgevoerd voor ileostomapatiënten die zijn geconverteerd naar TAC. De historische controle-arm zal afzonderlijk worden geanalyseerd en als ze vergelijkbaar zijn met beide groepen, zal met hen worden vergeleken.

8. Wervingsprocedures inclusief kopieën van advertenties;

Identificatie van het onderwerp zal worden uitgevoerd door de dienstdoende dienstdoende chirurg, de geschiktheid zal worden beoordeeld en patiënten zullen worden benaderd voor deelname aan het onderzoek. Er zal toestemming voor het onderzoek worden verkregen van de proefpersoon of een wettelijk bevoegde vertegenwoordiger. Aangezien dit ziekteproces en deze operatie alleen in noodgevallen plaatsvinden, zal de dienstdoende chirurg (vooraf bepaald door het belschema van elk ziekenhuis) de patiënt beoordelen en hij/zij zal de patiënt uitnodigen om deel te nemen aan het onderzoek. De beslissing om een ​​lus-ileostoma of TAC te ondergaan wordt overgelaten aan het oordeel van de chirurg en de patiënt. In beide gevallen krijgt de patiënt de mogelijkheid om deel te nemen aan het onderzoek in de onderzoeksarm (loop-ileostoma) of de controle-arm (TAC). De patiënt krijgt een toestemmingsformulier zodra hij door de dienstdoende chirurg als potentiële kandidaat wordt geïdentificeerd. Zodra de patiënt en/of de wettelijke vertegenwoordiger het toestemmingsformulier hebben ondertekend, wordt de patiënt beschouwd als toegetreden tot het onderzoek.

Details over vertrouwelijkheid

Patiëntgegevens worden gekoppeld aan een ziekenhuis-ID-nummer en een studie-ID-nummer. Zodra de patiënt de follow-upperiode heeft voltooid, wordt het ID-nummer van het ziekenhuis verwijderd, zodat de identiteit van de patiënt wordt geanonimiseerd.

De gegevens worden bijgehouden in een beveiligd webgebaseerd register (Redcap). Dit wordt alleen gebruikt door het onderzoeksteam en is altijd toegankelijk vanaf een met een wachtwoord beveiligde ziekenhuiscomputer.

De gegevens worden gedurende 5 jaar na voltooiing van de studie op een geanonimiseerde manier bewaard.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd volgens de ethische principes vermeld in de Verklaring van Helsinki (2013), ethische goedkeuring zal worden verkregen voordat het onderzoek wordt gestart. Ook zullen toestemmingsformulieren rekening houden met het welzijn, de vrije wil en het respect van de deelnemers, inclusief respect voor privacy.