Ileostomía en asa con lavado colónico para colitis fulminante por Clostridium difficile

PROTOCOLO

1. Propósito y justificación del estudio

   i. Objetivo específico e hipótesis: El objetivo de este estudio es determinar si la ileostomía en asa y la irrigación colónica reducen la mortalidad por todas las causas a los 30 días en comparación con el tratamiento estándar actual para la colitis fulminante por Clostridium difficile (FCDC), colectomía abdominal total con ileostomía terminal. Presumimos que la ileostomía en asa y la irrigación colónica (ileostomía) reducirán significativamente la mortalidad por todas las causas a los 30 días en comparación con la colectomía abdominal total con ileostomía terminal (TAC). Además, planteamos la hipótesis de que esta intervención reducirá la morbilidad a los 30 días, la mortalidad por todas las causas a los 90 días y mejorará las tasas de restauración gastrointestinal en comparación con TAC.

   ii. Importancia: con la aparición de una cepa hipervirulenta de C. difficile NAP1/027 productora de toxinas en 2003, la colitis por C.difficile se ha convertido en un problema cada vez más común (1). Hasta el 10% de los pacientes con infección por C.difficile progresan a FCDC con una mortalidad del 36-80% (1-3). El estándar de atención para FCDC es un TAC oportuno; sin embargo, a pesar de esta intervención, las tasas de mortalidad siguen siendo altas (38-55 %) (2,3). El estándar de atención para FCDC es un TAC. Esto incluye la ileostomía terminal, que se vuelve permanente en más del 65 % de los pacientes, ya que la reversión requiere una operación extensa (5). Neal et al. propuso un nuevo enfoque quirúrgico para FCDC que incluye la creación de una ileostomía en asa, lavado colónico intraoperatorio con polietilenglicol tibio a través de la ileostomía e instilación anterógrada posoperatoria de vancomicina en el colon enfermo a través de la ileostomía. En una serie de una sola institución, este enfoque alternativo para 42 pacientes se comparó con 42 controles históricos que se sometieron a TAC (4). Si bien la demografía y la gravedad de la enfermedad en los grupos de control e intervención fueron comparables, la mortalidad a los 30 días disminuyó significativamente en los grupos de ileostomía en comparación con los grupos TAC (19 % frente a 50 %). Hasta la fecha, este es el único informe de este nuevo procedimiento alternativo para FCDC. El trabajo de Neal et al. es una serie de casos de ileostomía en asa de un solo centro y un solo cirujano en comparación con una serie histórica de pacientes tratados con TAC. Para investigar más a fondo sus resultados prometedores y su tratamiento innovador, proponemos un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico nacional (canadiense) para la evaluación de esta intervención en comparación con los controles.

2. Descripción de la población de estudio

   i. Diseño de estudio básico: Este es un estudio de cohorte prospectivo, multicéntrico y nacional para evaluar la ileostomía en asa y el lavado de colon según el estándar de atención, colectomía abdominal total con ileostomía terminal. Este estudio consistirá en un registro prospectivo (de 2014 a 2017) con 2 brazos prospectivos: el grupo de ileostomía en asa y el grupo control (TAC). Además, al mismo tiempo realizaremos una revisión retrospectiva de gráficos en todos los sitios participantes (de 2010 a 2014) para servir como un tercer grupo de controles históricos.

   Población de estudio y ensamblaje de pacientes: Los sujetos se extraerán de 20 hospitales canadienses terciarios para adultos participantes. Todos los pacientes con infección por Clostridium difficile que están siendo evaluados para cirugía son elegibles para este estudio. La identificación de los sujetos la llevará a cabo el cirujano a cargo de guardia, se evaluará la elegibilidad y se contactará a los pacientes para que participen en el estudio. El consentimiento para el estudio se obtendrá del sujeto o de un representante legalmente autorizado (el representante legal debe ser un juez de oficio obligatorio, curador o tutor). Serán excluidos los pacientes vulnerables con incapacidad preexistente para consentir y que no cuenten con un representante legalmente autorizado. Por el contrario, algunos sujetos pueden tener una presentación tardía de FCDC y, por lo tanto, pueden carecer de la capacidad física y mental para proporcionar un consentimiento informado independiente. En ese momento, el consentimiento para el estudio será obtenido por el pariente más cercano (pariente más cercano se definirá como en el Código Civil de Québec). Cuando y si el sujeto se recupera, se obtendrá su consentimiento en ese momento. La inscripción en el ensayo se hará de conformidad con el Código Civil de Québec (artículos 15, 20, 21) (6) notación QC.

   Como este proceso de la enfermedad y la cirugía solo ocurren en casos de emergencia, el cirujano de guardia (predeterminado por el horario de llamadas de cada hospital) evaluará al paciente y lo invitará a inscribirse en el estudio. La decisión de someterse a una ileostomía en asa o TAC quedará a criterio del cirujano y del paciente. En cualquier caso, al paciente se le dará la opción de inscribirse en el estudio en el brazo de investigación (ileostomía en asa) o en el brazo de control (TAC). Al mismo tiempo, realizaremos una revisión retrospectiva de las historias clínicas en todos los sitios participantes desde el 01/2010 hasta el 01/2014 para servir como un grupo de control comparativo histórico (180 pacientes estimados). Estos pacientes serán identificados a partir de las bases de datos del hospital por códigos de alta y procedimiento. La revisión de las historias clínicas se llevará a cabo utilizando los mismos criterios de inclusión y exclusión utilizados para los posibles pacientes. La naturaleza estable y la incidencia de la infección por C. difficile en Canadá desde 2009 y el enfoque quirúrgico estándar (TAC) bien establecido para FCDC (6) justifican la comparación con un control histórico.

3. Tamaño de la muestra y cómo se determinó

   Estimamos que se realizarán 60 colectomías para FCDC por año (en 20 instituciones) (5). Neal et al. informan una reducción del riesgo absoluto del 31% en la mortalidad a los 30 días. Sin embargo, dado que se trata de una experiencia de un solo cirujano y que nuestra mortalidad actual a 30 días es del 38 % (5) (en contraste con el 50 % de TAC en la serie de Neal et al.), anticipamos una reducción del riesgo absoluto de 22 % Para esta reducción, con una tasa de error tipo I de 0,05, un poder del 80%, una proporción de control a intervención de 1:1, se requieren 63 pacientes en cada brazo y se estima que se acumularán durante 2 años. También agruparemos por cirujano e institución, sin embargo, como se espera que cada cirujano e institución contribuyan con muy pocos casos (aproximadamente 1-3), estamos estimando un pequeño coeficiente de correlación intraclase y un efecto de diseño cercano a 1.

4. Diseño y descripción de la metodología

   i. Exposiciones y su medición: La exposición es la estrategia de tratamiento. La intervención que se evalúa es la ileostomía en asa con lavado colónico intraoperatorio. La ileostomía y el lavado de colon no se consideran el estándar de atención en nuestras instituciones. Los pacientes tratados con ileostomía y lavado colónico que no respondan como se esperaba pueden convertirse a TAC, intra o postoperatoriamente, a discreción del cirujano. Estos pacientes serán analizados en el grupo de ileostomía (similar a un análisis por intención de tratar) ya que esta fue la estrategia de tratamiento original asignada. También se examinará un análisis de subgrupos de estos pacientes que tuvieron que convertirse a TAC y su impacto en los resultados generales.

   ii. Factores de confusión y su medición: Afortunadamente, FCDC se administra solo en casos de emergencia; por lo tanto, el cirujano de guardia (basado en el horario de guardia) es quien cuidará al paciente y el paciente no elige a su cirujano, ni el cirujano elige a su paciente. Esto elimina cualquier sesgo de referencia, es decir, la asignación de cirujanos se puede considerar aleatoria y no hay sesgo para que diferentes cirujanos traten diferentes tipos de pacientes. Todos los cirujanos generales y colorrectales están igualmente calificados para tomar la decisión clínica de operar por FCDC (criterios de inclusión para el estudio) y para realizar las dos operaciones propuestas, TAC e ileostomía en asa. Sin embargo, puede existir un sesgo del cirujano individual hacia un procedimiento. Esto se examinará mediante un breve cuestionario cualitativo solicitando la justificación de la elección de la operación. Debido a la poca frecuencia de la operación para FCDC y la necesidad de reclutar a varios cirujanos participantes, cada cirujano solo puede contribuir con 1 a 3 pacientes. La variabilidad en la práctica clínica individual e institucional se tendrá en cuenta mediante la agrupación por cirujano e institución en el análisis. La variabilidad de la institución y el cirujano puede reflejar diferencias en la habilidad técnica, la infraestructura hospitalaria, el grado de adopción de la consulta quirúrgica temprana para FCDC y la disponibilidad de quirófanos. Debido a la gravedad de la FCDC que requiere cirugía y la naturaleza crítica que alcanzan los pacientes antes de la consulta quirúrgica, la población de pacientes ingresada en el ensayo será relativamente homogénea. Esta notable homogeneidad dentro de la población de pacientes que se presentan para el manejo quirúrgico de FCDC se observó en nuestros hospitales (2,5) y en el estudio de Neal et al. (4). No obstante, anticiparemos y daremos cuenta de los factores de confusión del paciente en el análisis, incluidos la edad avanzada, la inmunosupresión, el recuento elevado de glóbulos blancos preoperatorios, el lactato, la intubación y los vasopresores (2,3,5). El tiempo más temprano para la cirugía se asocia con una mejor supervivencia y también puede ser un factor de confusión, ya que los cirujanos pueden estar más inclinados a ofrecer una ileostomía en asa y un lavado antes de lo que ofrecerían TAC dada su naturaleza mínimamente invasiva. De manera similar, debido a la naturaleza menos invasiva de la nueva intervención, los pacientes mayores con comorbilidades pueden estar más inclinados a dar su consentimiento para la cirugía de lo que estarían si se les ofreciera TAC; Introducción de confusión por indicación.

5. Definición de puntos finales

   El resultado primario es la mortalidad por todas las causas a los 30 días. Este resultado binario es el resultado más adecuado e informado para FCDC. Los resultados secundarios son: 1) morbilidad a los 30 días, un resultado binario compuesto para incluir todas las complicaciones (graves) de grado 2-5 de Clavien-Dindo (6) que también incluye la muerte (grado 5 de Clavien); 2) Mortalidad por todas las causas a los 90 días (binaria) para capturar a aquellos que sobreviven el primer mes pero tienen una hospitalización larga y complicada con malos resultados; 3) restauración de la continuidad gastrointestinal por cierre de ileostomía (binario) que sirve como sustituto para una recuperación excelente; 4) duración de la estancia hospitalaria, un resultado censurado, utilizando el tiempo hasta el alta como resultado censurado por muerte (los pacientes que mueren durante la hospitalización contribuirán a la duración de la estancia por los días que sobrevivieron).

6. Mediciones e instrumentos de estudio (incluidos cuestionarios, formularios de recopilación de datos, etc.)

   La recopilación de datos prospectivos se realizará durante la hospitalización diariamente durante 30 días, y luego se realizará un seguimiento de los pacientes a los 3, 6 y 12 meses después de la operación con un seguimiento telefónico. Si estos puntos de tiempo coinciden con una visita al consultorio del cirujano, los datos se pueden recopilar en ese momento. No se requerirá que el paciente realice pruebas adicionales ni visitas al hospital si participa en el estudio.

7. Plan de análisis de datos

   La distribución de cada variable medida se evaluará gráficamente y con diagnósticos. Las variables descriptivas y los factores de confusión se compararán entre los grupos de ileostomía y TAC utilizando dos pruebas t de muestra, suma de rangos de Wilcoxon y pruebas exactas de Fisher para variables normales, sesgadas a la derecha y categóricas, respectivamente. Se creará un modelo de regresión logística que prediga la exposición (TAC frente a ileostomía) con los posibles factores de confusión descritos anteriormente (factores del cirujano y del paciente) y se creará una puntuación de propensión para cada individuo. Luego, se ajustará un modelo de regresión logística para el resultado principal, siendo el predictor principal la intervención, y la puntuación de propensión se incluirá como una segunda covariable para controlar los factores de confusión. Alternativamente, podemos optar por igualar el puntaje de propensión. El impacto de la ileostomía sobre la mortalidad se expresará como una razón de posibilidades (IC del 95%). Los análisis secundarios (considerados exploratorios) compararán la morbilidad a los 30 días, la mortalidad por todas las causas a los 90 días, la duración de la estancia hospitalaria y la tasa de restauración gastrointestinal por ileostomía y TAC. Se realizará un análisis de subgrupos para pacientes con ileostomía que se convirtieron a TAC. El brazo de control histórico se analizará por separado y, en caso de ser similar a ambos grupos, se comparará con ellos.

8. Procedimientos de contratación, incluidas copias de anuncios;

La identificación de los sujetos la llevará a cabo el cirujano a cargo de guardia, se evaluará la elegibilidad y se contactará a los pacientes para que participen en el estudio. Se obtendrá el consentimiento para el estudio del sujeto o de un representante legalmente autorizado. Como este proceso de la enfermedad y la cirugía solo ocurren en casos de emergencia, el cirujano de guardia (predeterminado por el horario de llamadas de cada hospital) evaluará al paciente y lo invitará a inscribirse en el estudio. La decisión de someterse a una ileostomía en asa o TAC quedará a criterio del cirujano y del paciente. En cualquier caso, al paciente se le dará la opción de inscribirse en el estudio en el brazo de investigación (ileostomía en asa) o en el brazo de control (TAC). El paciente recibirá un formulario de consentimiento tan pronto como el cirujano de guardia lo identifique como un candidato potencial. Una vez que el paciente y/o su representante legal hayan firmado el formulario de consentimiento, se considerará que el paciente está incorporado al estudio.

Detalles sobre la confidencialidad

Los datos del paciente se vincularán a un número de identificación del hospital y un número de identificación del estudio. Una vez que el paciente haya completado el período de seguimiento, se eliminará su número de identificación del hospital para que no se identifique.

Los datos se mantendrán en un registro seguro basado en la web (Redcap). Este será utilizado únicamente por el equipo de investigación y siempre se accederá desde una computadora del hospital protegida por contraseña.

Los datos se conservarán de forma anonimizada durante los 5 años siguientes a la finalización del estudio.

El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios éticos establecidos en la Declaración de Helsinki (2013), se obtendrá la aprobación ética antes de iniciar el estudio. Además, los formularios de consentimiento tendrán en cuenta el bienestar, el libre albedrío y el respeto de los participantes, incluido el respeto a la privacidad.