Loop ileostomi med kolonskylning for Fulminant Clostridium Difficile colitis

PROTOKOL

1. Studiets formål og begrundelse

   jeg. Specifikt mål og hypotese: Formålet med denne undersøgelse er at bestemme, om loop-ileostomi og colon-irrigation reducerer 30 dages dødelighed af alle årsager sammenlignet med den nuværende standard for pleje for fulminant Clostridium difficile colitis (FCDC), total abdominal kolektomi med slut-ileostomi. Vi antager, at loop ileostomi og colon irrigation (ileostomi) signifikant vil reducere 30 dages dødelighed af alle årsager sammenlignet med total abdominal kolektomi med end ileostomi (TAC). Desuden antager vi, at denne intervention vil reducere 30-dages morbiditet, 90 dages dødelighed af alle årsager og forbedre gastrointestinale genopretningsrater sammenlignet med TAC.

   ii. Betydning: Med fremkomsten af ​​en hypervirulent toksin-producerende NAP1/027-stamme af C. difficile i 2003, er C.difficile colitis blevet et mere og mere almindeligt problem (1). Op til 10 % af patienterne med C.difficile-infektion udvikler sig til FCDC med en dødelighed på 36-80 % (1-3). Standarden for pleje for FCDC er en rettidig TAC; på trods af denne intervention forbliver dødeligheden dog høj (38-55%) (2,3). Standarden for pleje for FCDC er en TAC. Dette omfatter ende-ileostomi, som bliver permanent hos over 65 % af patienterne, da reversering nødvendiggør en omfattende operation (5). Neal et al. foreslået en ny kirurgisk tilgang til FCDC, som omfatter oprettelse af en loop-ileostomi, intraoperativ kolonskylning med opvarmet polyethylenglycol via ileostomi og postoperativ antegrad instillation af vancomycin-skyller i den syge colon via ileostomi. I en enkelt-institution-serie blev denne alternative tilgang for 42 patienter sammenlignet med 42 historiske kontroller, der gennemgik TAC (4). Mens demografi og sværhedsgrad af sygdom i kontrol- og interventionsgrupperne var sammenlignelige, var 30-dages dødeligheden signifikant reduceret ved ileostomi sammenlignet med TAC-grupper (19 % vs. 50 %). Til dato er dette den eneste rapport om denne nye alternative procedure for FCDC. Neal et al.'s arbejde er en enkelt center, enkelt kirurg serie af loop ileostomi tilfælde sammenlignet med en historisk række af patienter behandlet med TAC. For yderligere at undersøge deres lovende resultater og innovative behandling, foreslår vi et multicenter nationalt (canadisk) prospektivt kohortestudie til evaluering af denne intervention sammenlignet med kontroller.

2. Beskrivelse af undersøgelsespopulationen

   jeg. Grundlæggende undersøgelsesdesign: Dette er et nationalt, multicenter prospektivt kohortestudie for at evaluere loop-ileostomi og colonskylning til standarden for pleje, total abdominal kolektomi med ende-ileostomi. Denne undersøgelse vil bestå af et prospektivt register (fra 2014 til 2017) med 2 prospektive arme: loop-ileostomigruppen og kontrolgruppen (TAC). Derudover vil vi sideløbende udføre en retrospektiv diagramgennemgang på alle deltagende steder fra (fra 2010 til 2014) for at tjene som en tredje gruppe af historiske kontroller.

   Studiepopulation og samling af patienter: Forsøgspersoner vil blive udtrukket fra 20 deltagende voksne, tertiære canadiske hospitaler. Alle patienter med Clostridium difficile-infektion, som er ved at blive evalueret til operation, er kvalificerede til denne undersøgelse. Emnets identifikation vil blive udført af den tilstedeværende vagtkirurg, berettigelsen vil blive evalueret, og patienter vil blive kontaktet for deltagelse i undersøgelsen. Samtykke til undersøgelsen vil blive indhentet fra forsøgspersonen eller en juridisk autoriseret repræsentant (den juridiske repræsentant skal være en obligatorisk domstolsudnævnelse, kurator eller vejleder). Sårbare patienter med allerede eksisterende manglende evne til at give samtykke, og som ikke har en juridisk autoriseret repræsentant, vil blive udelukket. I modsætning hertil kan nogle forsøgspersoner have en sen præsentation af FCDC og kan derfor mangle den fysiske og mentale kapacitet til at give et uafhængigt informeret samtykke. På dette tidspunkt vil samtykket til undersøgelsen blive indhentet af de nærmeste pårørende (nærmeste pårørende vil blive defineret som i Civil Code of Québec). Når og hvis forsøgspersonen bliver rask, vil samtykke blive indhentet af ham/hende på det tidspunkt. Tilmelding til retssagen vil være i overensstemmelse med Québec Civil Code (artikel 15, 20, 21) (6) QC-notation.

   Da denne sygdomsproces og operation kun forekommer i nødstilfælde, vil den vagthavende kirurg (forudbestemt af hvert hospitals tilkaldeskema) vurdere patienten, og han/hun vil invitere patienten til at tilmelde sig undersøgelsen. Beslutningen om at gennemgå loop-ileostomi eller TAC vil blive overladt til kirurgens og patientens skøn. I begge tilfælde vil patienten blive givet mulighed for at tilmelde sig undersøgelsen enten i undersøgelsesarmen (loopileostomi) eller kontrolarmen (TAC). Vi vil sideløbende udføre en retrospektiv diagramgennemgang på alle deltagende steder fra 01/2010 til 01/2014 for at tjene som en historisk sammenlignende kontrolgruppe (180 patienter estimeret). Disse patienter vil blive identificeret fra hospitalets databaser ved udskrivnings- og procedurekoder. Diagramgennemgang vil blive udført ved hjælp af de samme inklusions- og eksklusionskriterier, som anvendes for de potentielle patienter. Den stabile karakter og forekomst af C.difficile-infektion i Canada siden 2009 og den veletablerede standard kirurgiske tilgang (TAC) for FCDC (6) retfærdiggør sammenligningen med en historisk kontrol.

3. Prøvestørrelse og hvordan den blev bestemt

   Vi anslår, at der vil blive udført 60 kolektomier for FCDC om året (ved 20 institutioner) (5). Neal et al. rapportere en absolut risikoreduktion på 31 % i 30 dages dødelighed. Men i betragtning af, at dette var en enkelt kirurgoplevelse, og at vores nuværende 30-dages dødelighed er 38 % (5) (i modsætning til 50 % for TAC i Neal et al.s serier), forventer vi en absolut risikoreduktion på 22 %. For denne reduktion, med en type I fejlrate på 0,05, en styrke på 80 %, et kontrol-til-interventionsforhold på 1:1, kræves der 63 patienter i hver arm, og estimeres til at blive akkumuleret over 2 år. Vi vil også gruppere efter kirurg og institution, men da hver kirurg og institution kun forventes at bidrage med meget få (ca. 1-3) tilfælde, estimerer vi en lille intraklasse-korrelationskoefficient og designeffekt tæt på 1.

4. Design og beskrivelse af metode

   jeg. Eksponeringer og deres måling: Eksponeringen er behandlingsstrategien. Interventionen, der evalueres, er loop-ileostomi med intraoperativ colonskylning. Ileostomi og tyktarmsskylning betragtes ikke som standardbehandling på vores institutioner. Patienter behandlet med ileostomi og colonskylning, som ikke reagerer som forventet, kan efter kirurgens skøn konverteres til TAC, intra- eller postoperativt. Disse patienter vil blive analyseret i ileostomigruppen (svarende til en intention to treat-analyse), da dette var den oprindelige tildelte behandlingsstrategi. En undergruppeanalyse af disse patienter, der skulle konverteres til TAC, og deres indvirkning på de samlede resultater, vil også blive undersøgt.

   ii. Konfoundere og deres måling: Heldigvis styres FCDC kun i nødstilfælde; således er vagtkirurgen (baseret på vagtplanen) den, der skal tage sig af patienten, og patienten vælger ikke sin kirurg, og kirurgen vælger heller ikke sin patient. Dette eliminerer enhver henvisningsbias, det vil sige, at kirurgtildeling kan betragtes som tilfældig, og der er ingen bias for, at forskellige kirurger behandler forskellige typer patienter. Alle generelle og kolorektale kirurger er lige kvalificerede til at træffe den kliniske beslutning om at operere for FCDC (inklusionskriterier for undersøgelsen) og til at udføre de begge foreslåede operationer, TAC og loop-ileostomi. Der kan dog være en individuel kirurg-bias mod én procedure. Dette vil blive undersøgt ved hjælp af et kort kvalitativt spørgeskema, der anmoder om begrundelsen for valget af operation. På grund af hyppigheden af ​​operationen for FCDC og behovet for at rekruttere flere deltagende kirurger, må hver kirurg kun bidrage med 1-3 patienter. Variabilitet i individuel og institutions klinisk praksis vil blive redegjort for ved at gruppere kirurg og institution i analysen. Institution og kirurg variabilitet kan introducere kan afspejle forskelle i tekniske færdigheder, hospitalsinfrastruktur, graden af ​​vedtagelse af tidlig kirurgisk konsultation for FCDC og operationsstue tilgængelighed. På grund af sværhedsgraden af ​​FCDC, der kræver kirurgi, og den kritiske sygdom, som patienterne når forud for kirurgisk konsultation, vil patientpopulationen, der indgår i forsøget, være relativt homogen. Denne bemærkelsesværdige homogenitet i den patientpopulation, der præsenterer sig for kirurgisk behandling af FCDC, blev observeret på vores hospitaler (2,5) og i Neal et al.s undersøgelse (4). Ikke desto mindre vil vi forudse og redegøre for forstyrrende patientfaktorer i analysen, herunder ældre alder, immunsuppression, forhøjet antal hvide blodlegemer før operation, laktat, intubation og vasopressorer (2,3,5). Tidligere tid til operation er forbundet med forbedret overlevelse og kan også være en konfounder, da kirurger kan være mere tilbøjelige til at tilbyde loop-ileostomi og lavage tidligere, end de ville tilbyde TAC i betragtning af dens minimalt invasive natur. På samme måde på grund af den nye interventions mindre invasive karakter kan ældre patienter med komorbiditeter være mere tilbøjelige til at give samtykke til operation, end de ville være, hvis de blev tilbudt TAC; introducerer forvirring ved indikation.

5. Definition af slutpunkter

   Det primære resultat er 30 dages dødelighed af alle årsager. Dette binære resultat er det mest egnede og rapporterede resultat for FCDC. De sekundære udfald er: 1) 30 dages morbiditet, et sammensat binært udfald, der inkluderer alle Clavien-Dindo grad 2-5 (alvorlige) komplikationer (6), som også inkluderer død (Clavien grad 5); 2) 90 dages dødelighed af alle årsager (binær) for at fange dem, der overlever den første måned, men har en lang og kompliceret indlæggelse med dårligt resultat; 3) genoprettelse af gastrointestinal kontinuitet ved ileostomi-lukning (binær), som tjener som et surrogat for fremragende restitution; 4) hospitalsopholdslængde, et censureret udfald, ved at bruge tid til udskrivning som udfaldet censurering ved død (patienter, der dør under indlæggelsen, vil bidrage til liggetiden i de dage, de overlevede).

6. Målinger og undersøgelsesinstrumenter (herunder spørgeskemaer, dataindsamlingsskemaer osv.)

   Prospektiv dataindsamling vil blive udført under indlæggelsen dagligt i 30 dage, og derefter vil patienterne blive fulgt 3, 6 og 12 måneder efter operationen med en telefonopfølgning. Hvis disse tidspunkter falder sammen med et besøg på kirurgens kontor, kan dataene indsamles på det tidspunkt. Patienten vil ikke være forpligtet til at foretage nogen ekstra tests eller hospitalsbesøg, hvis de deltager i undersøgelsen

7. Dataanalyseplan

   Fordelingen af ​​hver målt variabel vil blive vurderet grafisk og med diagnostik. Beskrivende variable og konfoundere vil blive sammenlignet mellem ileostomi- og TAC-grupper ved hjælp af to stikprøver t-test, Wilcoxon rank sum og fisher eksakte test for henholdsvis normale, højreskæve og kategoriske variable. En logistisk regressionsmodel, der forudsiger eksponering (TAC vs. ileostomi) vil blive skabt med potentielle konfoundere skitseret ovenfor (kirurg og patientfaktorer), og en tilbøjelighedsscore vil blive oprettet for hver enkelt person. En logistisk regressionsmodel vil så være egnet til hovedresultatet, hvor hovedprædiktoren er intervention, og tilbøjelighedsscoren inkluderet som en anden kovariat til kontrol for forvirring. Alternativt kan vi vælge at matche på tilbøjelighedsscoren. Indvirkningen af ​​ileostomi på dødeligheden vil blive udtrykt som en odds ratio (95 % CI). Sekundære analyser (betragtes som eksplorative) vil sammenligne 30 dages morbiditet, 90 dages mortalitet af alle årsager, længden af ​​hospitalsophold og hastigheden af ​​GI-genopretning for ileostomi og TAC. En undergruppeanalyse vil blive udført for ileostomipatienter, der blev konverteret til TAC. Den historiske kontrolarm vil blive analyseret separat, og hvis de ligner begge grupper, vil de blive sammenlignet med dem.

8. Ansættelsesprocedurer, herunder kopier af annoncer;

Emnets identifikation vil blive udført af den tilstedeværende vagtkirurg, berettigelsen vil blive evalueret, og patienter vil blive kontaktet for deltagelse i undersøgelsen. Et samtykke til undersøgelsen vil blive indhentet fra forsøgspersonen eller en juridisk autoriseret repræsentant. Da denne sygdomsproces og operation kun forekommer i nødstilfælde, vil den vagthavende kirurg (forudbestemt af hvert hospitals tilkaldeskema) vurdere patienten, og han/hun vil invitere patienten til at tilmelde sig undersøgelsen. Beslutningen om at gennemgå loop-ileostomi eller TAC vil blive overladt til kirurgens og patientens skøn. I begge tilfælde vil patienten blive givet mulighed for at tilmelde sig undersøgelsen enten i undersøgelsesarmen (loopileostomi) eller kontrolarmen (TAC). Patienten vil få en samtykkeerklæring, så snart de er identificeret som en potentiel kandidat af den vagthavende kirurg. Når patienten og/eller den juridiske repræsentant har underskrevet samtykkeerklæringen, vil patienten blive betragtet som tilskrevet undersøgelsen.

Detaljer om fortrolighed

Patientdata vil blive knyttet til et hospitals-id-nummer og et undersøgelses-id-nummer. Når patienten har afsluttet opfølgningsperioden, vil deres hospitals-id-nummer blive fjernet, så de afidentificeres.

Dataene vil blive vedligeholdt i et sikkert webbaseret register (Redcap). Dette vil kun blive brugt af forskerholdet og vil altid være tilgængeligt fra en adgangskodebeskyttet hospitalscomputer.

Dataene vil blive opbevaret på en afidentificeret måde i 5 år efter undersøgelsens afslutning.

Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med etiske principper angivet i Helsinki-deklarationen (2013), etisk godkendelse vil blive opnået, før undersøgelsen påbegyndes. Desuden vil samtykkeformularer tage hensyn til deltagernes velbefindende, frie vilje og respekt, herunder respekt for privatlivets fred.