Ileostomia ad ansa con lavaggio del colon per colite fulminante da clostridium difficile

PROTOCOLLO

1. Finalità e motivazione dello studio

   io. Obiettivo specifico e ipotesi: L'obiettivo di questo studio è determinare se l'ileostomia dell'ansa e l'irrigazione del colon riducono la mortalità per tutte le cause a 30 giorni rispetto all'attuale standard di cura per la colite fulminante da Clostridium difficile (FCDC), colectomia addominale totale con ileostomia terminale. Ipotizziamo che l'ileostomia ad ansa e l'irrigazione del colon (ileostomia) ridurranno significativamente la mortalità per tutte le cause a 30 giorni rispetto alla colectomia addominale totale con ileostomia terminale (TAC). Inoltre, ipotizziamo che questo intervento ridurrà la morbilità a 30 giorni, la mortalità per tutte le cause a 90 giorni e migliorerà i tassi di ripristino gastrointestinale rispetto al TAC.

   ii. Significato: con l'emergere di un ceppo ipervirulento di C. difficile NAP1/027 che produce tossine nel 2003, la colite da C.difficile è diventata un problema sempre più comune (1). Fino al 10% dei pazienti con infezione da C.difficile progredisce verso la FCDC con una mortalità del 36-80% (1-3). Lo standard di cura per FCDC è un TAC tempestivo; tuttavia, nonostante questo intervento, i tassi di mortalità rimangono elevati (38-55%) (2,3). Lo standard di cura per FCDC è un TAC. Ciò include l'ileostomia terminale, che diventa permanente in oltre il 65% dei pazienti poiché l'inversione richiede un'operazione estesa (5). Neel et al. ha proposto un nuovo approccio chirurgico per la FCDC che include la creazione di un'ansa ileostomica, il lavaggio intraoperatorio del colon con polietilene glicole riscaldato attraverso l'ileostomia e l'instillazione postoperatoria anterograda di vancomicina nel colon malato attraverso l'ileostomia. In una serie di singole istituzioni, questo approccio alternativo per 42 pazienti è stato confrontato con 42 controlli storici sottoposti a TAC (4). Mentre i dati demografici e la gravità della malattia nei gruppi di controllo e di intervento erano paragonabili, la mortalità a 30 giorni era significativamente ridotta nell'ileostomia rispetto ai gruppi TAC (19% vs. 50%). Ad oggi, questo è l'unico rapporto di questa nuova procedura alternativa per FCDC. Il lavoro di Neal et al. è una serie di casi di ileostomia ad ansa in un singolo centro, un singolo chirurgo rispetto a una serie storica di pazienti trattati con TAC. Per indagare ulteriormente i loro risultati promettenti e il trattamento innovativo, proponiamo uno studio di coorte prospettico nazionale multicentrico (canadese) per la valutazione di questo intervento rispetto ai controlli.

2. Descrizione della popolazione in studio

   io. Disegno di studio di base: si tratta di uno studio di coorte prospettico multicentrico nazionale per valutare l'ileostomia dell'ansa e il lavaggio del colon secondo lo standard di cura, colectomia addominale totale con ileostomia finale. Questo studio consisterà in un registro prospettico (dal 2014 al 2017) con 2 bracci prospettici: il gruppo ileostomia ad ansa e il gruppo di controllo (TAC). Inoltre, eseguiremo contemporaneamente una revisione retrospettiva dei grafici in tutti i siti partecipanti (dal 2010 al 2014) per fungere da terzo gruppo di controlli storici.

   Popolazione dello studio e assemblea dei pazienti: i soggetti verranno estratti da 20 ospedali canadesi terziari per adulti partecipanti. Tutti i pazienti con infezione da Clostridium difficile che vengono valutati per un intervento chirurgico sono eleggibili per questo studio. L'identificazione del soggetto sarà effettuata dal chirurgo curante di guardia, l'idoneità sarà valutata e i pazienti saranno contattati per la partecipazione allo studio. Il consenso allo studio sarà ottenuto dal soggetto o da un suo legale rappresentante (il legale rappresentante deve essere un mandatario di nomina giudiziaria, curatore o tutore). Saranno esclusi i pazienti vulnerabili con preesistente incapacità al consenso e che non hanno un rappresentante legalmente autorizzato. Al contrario, alcuni soggetti potrebbero avere una presentazione tardiva della FCDC e quindi potrebbero non avere la capacità fisica e mentale di fornire un consenso informato indipendente. In questo momento, il consenso per lo studio sarà ottenuto dal parente prossimo (il parente prossimo sarà definito come nel Codice Civile del Québec). Quando e se il soggetto guarisce, il consenso sarà ottenuto da lui/lei in quel momento. L'iscrizione alla sperimentazione avverrà in conformità al Codice Civile del Québec (articoli 15, 20, 21) (6) QC notazione.

   Poiché questo processo patologico e l'intervento chirurgico si verificano solo in caso di emergenza, il chirurgo di guardia (predeterminato dal programma di chiamata di ciascun ospedale) valuterà il paziente e inviterà il paziente a iscriversi allo studio. La decisione di sottoporsi a ileostomia ad ansa o TAC sarà lasciata alla discrezione del chirurgo e del paziente. In entrambi i casi, al paziente verrà data la possibilità di iscriversi allo studio nel braccio sperimentale (ileostomia ad ansa) o nel braccio di controllo (TAC). Effettueremo contemporaneamente una revisione retrospettiva delle cartelle cliniche in tutti i siti partecipanti dal 01/2010 al 01/2014 per fungere da gruppo di controllo comparativo storico (180 pazienti stimati). Questi pazienti saranno identificati dai database ospedalieri tramite i codici di dimissione e di procedura. La revisione della cartella verrà condotta utilizzando gli stessi criteri di inclusione ed esclusione utilizzati per i potenziali pazienti. La natura stabile e l'incidenza dell'infezione da C.difficile in Canada dal 2009 e l'approccio chirurgico standard (TAC) consolidato per la FCDC (6) giustificano il confronto con un controllo storico.

3. Dimensione del campione e come è stata determinata

   Stimiamo che verranno eseguite 60 colectomie per FCDC all'anno (presso 20 istituzioni) (5). Neel et al. riportano una riduzione del rischio assoluto del 31% nella mortalità a 30 giorni. Tuttavia, dato che questa è stata l'esperienza di un singolo chirurgo e che la nostra attuale mortalità a 30 giorni è del 38% (5) (in contrasto con il 50% per TAC nella serie di Neal et al.), prevediamo una riduzione del rischio assoluto del 22 %. Per questa riduzione, con un tasso di errore di tipo I di 0,05, una potenza dell'80%, un rapporto tra controllo e intervento di 1:1, sono necessari 63 pazienti in ciascun braccio e si stima che vengano maturati in 2 anni. Raggrupperemo anche per chirurgo e istituzione, tuttavia poiché ogni chirurgo e istituzione dovrebbe contribuire solo a pochissimi casi (circa 1-3), stiamo stimando un piccolo coefficiente di correlazione intraclasse e un effetto di progettazione vicino a 1.

4. Progettazione e descrizione della metodologia

   io. Esposizioni e loro misurazione: L'esposizione è la strategia di trattamento. L'intervento in valutazione è ileostomia ad ansa con lavaggio del colon intraoperatorio. L'ileostomia e il lavaggio del colon non sono considerati standard di cura presso le nostre istituzioni. I pazienti trattati con ileostomia e lavaggio del colon che non rispondono come previsto possono essere convertiti in TAC, intra o postoperatoria, a discrezione del chirurgo. Questi pazienti saranno analizzati nel gruppo ileostomia (simile a un'intenzione di trattare l'analisi) poiché questa era la strategia di trattamento originale assegnata. Sarà inoltre esaminata un'analisi per sottogruppi di questi pazienti che hanno dovuto essere convertiti in TAC e il loro impatto sui risultati complessivi.

   ii. Confondenti e loro misurazione: fortunatamente, FCDC è gestito solo in caso di emergenza; quindi il chirurgo di guardia (in base al programma di guardia) è colui che si prenderà cura del paziente e il paziente non sceglie il proprio chirurgo, né è il chirurgo che sceglie il proprio paziente. Ciò elimina qualsiasi pregiudizio di riferimento, ovvero l'assegnazione del chirurgo può essere considerata casuale e non vi è alcun pregiudizio per diversi chirurghi nel trattare diversi tipi di pazienti. Tutti i chirurghi generali e colorettali sono ugualmente qualificati per prendere la decisione clinica di operare per FCDC (criteri di inclusione per lo studio) e per eseguire entrambe le operazioni proposte, TAC e ileostomia dell'ansa. Tuttavia, possono esistere pregiudizi individuali del chirurgo nei confronti di una procedura. Questo sarà esaminato da un breve questionario qualitativo che richiede la motivazione della scelta dell'operazione. A causa della scarsa frequenza dell'operazione per FCDC e della necessità di reclutare più chirurghi partecipanti, ogni chirurgo può contribuire solo con 1-3 pazienti. La variabilità nella pratica clinica individuale e istituzionale sarà spiegata raggruppando per chirurgo e istituzione nell'analisi. La variabilità dell'istituzione e del chirurgo che può introdurre può riflettere differenze di abilità tecnica, infrastruttura ospedaliera, grado di adozione della consultazione chirurgica precoce per FCDC e disponibilità della sala operatoria. A causa della gravità della FCDC che richiede un intervento chirurgico e della natura critica che i pazienti raggiungono prima della consultazione chirurgica, la popolazione di pazienti inserita nello studio sarà relativamente omogenea. Questa notevole omogeneità all'interno della popolazione di pazienti che si presenta per la gestione chirurgica della FCDC è stata osservata nei nostri ospedali (2,5) e nello studio di Neal et al. (4). Tuttavia, nell'analisi anticiperemo e terremo conto dei fattori confondenti del paziente, tra cui l'età avanzata, l'immunosoppressione, l'elevato numero di globuli bianchi preoperatori, il lattato, l'intubazione e i vasopressori (2,3,5). Il tempo precoce per l'intervento chirurgico è associato a una migliore sopravvivenza e può anche essere un fattore di confusione in quanto i chirurghi potrebbero essere più inclini a offrire ileostomia ad ansa e lavaggio prima di quanto offrirebbero la TAC data la sua natura minimamente invasiva. Allo stesso modo, a causa della natura meno invasiva del nuovo intervento, i pazienti più anziani con comorbilità potrebbero essere più inclini ad acconsentire all'intervento di quanto lo sarebbero se fosse offerta la TAC; introducendo il confondimento per indicazione.

5. Definizione di punti finali

   L'outcome primario è la mortalità per tutte le cause a 30 giorni. Questo risultato binario è il risultato più adatto e segnalato per FCDC. Gli esiti secondari sono: 1) morbilità a 30 giorni, un esito binario composito che include tutte le complicanze (gravi) di grado 2-5 di Clavien-Dindo (6) che include anche la morte (grado di Clavien 5); 2) mortalità per tutte le cause a 90 giorni (binario) al fine di catturare coloro che sopravvivono al primo mese ma hanno un ricovero lungo e complicato con esito sfavorevole; 3) ripristino della continuità gastrointestinale mediante chiusura dell'ileostomia (binario) che funge da surrogato per un recupero eccellente; 4) durata della degenza ospedaliera, un esito censurato, utilizzando il tempo alla dimissione come esito censurato dalla morte (i pazienti che muoiono durante il ricovero contribuiranno alla durata della degenza per i giorni in cui sono sopravvissuti).

6. Strumenti di misura e di studio (inclusi questionari, schede raccolta dati, ecc.)

   La raccolta dei dati prospettici sarà effettuata durante il ricovero ogni giorno per 30 giorni, e poi i pazienti saranno seguiti a 3, 6 e 12 mesi dopo l'intervento con un follow-up telefonico. Se questi punti temporali coincidono con una visita allo studio del chirurgo, i dati possono essere raccolti in quel momento. Al paziente non sarà richiesto di eseguire ulteriori test o visite in ospedale se partecipa allo studio

7. Piano di analisi dei dati

   La distribuzione di ciascuna variabile misurata sarà valutata graficamente e con diagnostica. Le variabili descrittive e i fattori di confondimento saranno confrontati tra i gruppi ileostomia e TAC utilizzando due test t campione, la somma dei ranghi di Wilcoxon e i test esatti di Fisher per variabili normali, asimmetriche a destra e categoriche, rispettivamente. Verrà creato un modello di regressione logistica che prevede l'esposizione (TAC vs. ileostomia) con i potenziali fattori confondenti descritti sopra (fattori del chirurgo e del paziente) e verrà creato un punteggio di propensione per ogni individuo. Un modello di regressione logistica sarà quindi adatto per il risultato principale, con il principale predittore che è l'intervento e il punteggio di propensione incluso come seconda covariata per il controllo del confondimento. In alternativa, possiamo scegliere di abbinare il punteggio di propensione. L'impatto dell'ileostomia sulla mortalità sarà espresso come odds ratio (95% CI). Le analisi secondarie (considerate esplorative) confronteranno la morbilità a 30 giorni, la mortalità per tutte le cause a 90 giorni, la durata della degenza ospedaliera e il tasso di ripristino gastrointestinale per ileostomia e TAC. Verrà eseguita un'analisi di sottogruppo per i pazienti ileostomici che sono stati convertiti in TAC. Il braccio di controllo storico sarà analizzato separatamente e se sono simili a entrambi i gruppi saranno confrontati con loro.

8. Procedure di assunzione comprese le copie degli annunci;

L'identificazione del soggetto sarà effettuata dal chirurgo curante di guardia, l'idoneità sarà valutata e i pazienti saranno contattati per la partecipazione allo studio. Un consenso per lo studio sarà ottenuto dal soggetto o da un rappresentante legalmente autorizzato. Poiché questo processo patologico e l'intervento chirurgico si verificano solo in caso di emergenza, il chirurgo di guardia (predeterminato dal programma di chiamata di ciascun ospedale) valuterà il paziente e inviterà il paziente a iscriversi allo studio. La decisione di sottoporsi a ileostomia ad ansa o TAC sarà lasciata alla discrezione del chirurgo e del paziente. In entrambi i casi, al paziente verrà data la possibilità di iscriversi allo studio nel braccio sperimentale (ileostomia ad ansa) o nel braccio di controllo (TAC). Il paziente riceverà un modulo di consenso non appena sarà identificato come potenziale candidato dal chirurgo di guardia. Una volta che il paziente e/o il legale rappresentante avranno firmato il modulo di consenso, il paziente sarà considerato maturato nello studio.

Dettagli sulla riservatezza

I dati del paziente saranno collegati a un numero ID dell'ospedale e a un numero ID dello studio. Una volta che il paziente ha completato il periodo di follow-up, il suo numero ID ospedaliero verrà rimosso in modo tale da essere anonimizzato.

I dati saranno conservati in un registro web sicuro (Redcap). Questo sarà utilizzato solo dal gruppo di ricerca e sarà sempre accessibile da un computer ospedaliero protetto da password.

I dati saranno conservati in modo anonimo per 5 anni dopo il completamento dello studio.

Lo studio sarà condotto secondo i principi etici stabiliti nella Dichiarazione di Helsinki (2013), l'approvazione etica sarà ottenuta prima di iniziare lo studio. Inoltre, i moduli di consenso prenderanno in considerazione il benessere, il libero arbitrio e il rispetto dei partecipanti, compreso il rispetto della privacy.