Loop-Ileostomie mit Kolonspülung bei fulminanter Clostridium-difficile-Colitis

PROTOKOLL

1. Studienzweck und Begründung

   ich. Spezifisches Ziel und Hypothese: Das Ziel dieser Studie ist es festzustellen, ob die Ileostomie mit Schleife und Kolonspülung die 30-Tage-Gesamtmortalität im Vergleich zum aktuellen Behandlungsstandard für fulminante Clostridium-difficile-Kolitis (FCDC), totale abdominale Kolektomie mit endständiger Ileostomie, reduziert. Wir gehen davon aus, dass die Ileostomie mit Schleife und Kolonspülung (Ileostomie) die 30-Tage-Gesamtmortalität im Vergleich zur totalen abdominalen Kolektomie mit Endileostomie (TAC) signifikant reduzieren wird. Darüber hinaus stellen wir die Hypothese auf, dass diese Intervention die 30-Tage-Morbidität und die 90-Tage-Gesamtmortalität reduzieren und die gastrointestinalen Wiederherstellungsraten im Vergleich zu TAC verbessern wird.

   ii. Bedeutung: Mit dem Auftauchen eines hypervirulenten Toxin-produzierenden NAP1/027-Stamms von C. difficile im Jahr 2003 ist C. difficile-Colitis zu einem immer häufiger auftretenden Problem geworden (1). Bis zu 10 % der Patienten mit C. difficile-Infektion entwickeln sich zu FCDC mit einer Sterblichkeit von 36-80 % (1-3). Der Sorgfaltsstandard für FCDC ist eine zeitnahe TAC; Trotz dieser Intervention bleiben die Sterblichkeitsraten hoch (38-55 %) (2,3). Der Pflegestandard für FCDC ist ein TAC. Dazu gehört die endständige Ileostomie, die bei über 65 % der Patienten dauerhaft wird, da die Umkehrung eine umfangreiche Operation erfordert (5). Nealet al. schlugen einen neuen chirurgischen Ansatz für FCDC vor, der das Anlegen einer Ileostomieschlinge, die intraoperative Darmspülung mit erwärmtem Polyethylenglykol über das Ileostoma und die postoperative antegrade Instillation von Vancomycin-Spülungen in den erkrankten Dickdarm über das Ileostoma umfasst. In einer Einzelinstitutionsserie wurde dieser alternative Ansatz für 42 Patienten mit 42 historischen Kontrollen verglichen, die einer TAC unterzogen wurden (4). Während Demografie und Schweregrad der Erkrankung in der Kontroll- und der Interventionsgruppe vergleichbar waren, war die 30-Tage-Sterblichkeit bei der Ileostomie im Vergleich zu den TAC-Gruppen signifikant verringert (19 % vs. 50 %). Bisher ist dies der einzige Bericht über dieses neue alternative Verfahren für FCDC. Die Arbeit von Neal et al. ist eine Serie von Schlingen-Ileostomie-Fällen mit einem einzigen Zentrum und einem einzigen Chirurgen im Vergleich zu einer historischen Serie von Patienten, die mit TAC behandelt wurden. Um ihre vielversprechenden Ergebnisse und innovativen Behandlungen weiter zu untersuchen, schlagen wir eine multizentrische nationale (kanadische) prospektive Kohortenstudie zur Bewertung dieser Intervention im Vergleich zu Kontrollen vor.

2. Beschreibung der Studienpopulation

   ich. Grundlegendes Studiendesign: Dies ist eine nationale, multizentrische, prospektive Kohortenstudie zur Bewertung der Ileostomie mit Schleife und der Kolonlavage im Hinblick auf den Behandlungsstandard, die totale abdominale Kolektomie mit Endileostomie. Diese Studie wird aus einem prospektiven Register (von 2014 bis 2017) mit 2 prospektiven Armen bestehen: der Loop-Ileostomie-Gruppe und der Kontrollgruppe (TAC). Darüber hinaus werden wir gleichzeitig eine retrospektive Diagrammüberprüfung an allen teilnehmenden Standorten von (von 2010 bis 2014) durchführen, um als dritte Gruppe historischer Kontrollen zu dienen.

   Studienpopulation und Patientengruppe: Die Probanden werden aus 20 teilnehmenden erwachsenen kanadischen Krankenhäusern des Tertiärbereichs gezogen. Alle Patienten mit einer Clostridium-difficile-Infektion, die für eine Operation untersucht werden, sind für diese Studie geeignet. Die Patientenidentifikation wird vom behandelnden Chirurgen auf Abruf durchgeführt, die Eignung wird bewertet und die Patienten werden auf die Studienteilnahme angesprochen. Die Einwilligung zur Studie wird vom Probanden oder einem gesetzlichen Vertreter (der gesetzliche Vertreter muss zwingend ein gerichtlich bestellter Kurator oder Tutor sein) eingeholt. Ausgeschlossen werden gefährdete Patientinnen und Patienten mit vorbestehender Einwilligungsunfähigkeit, die keine gesetzlich vertretungsberechtigte Person haben. Im Gegensatz dazu können einige Probanden eine späte Präsentation von FCDC haben und daher möglicherweise nicht über die körperliche und geistige Fähigkeit verfügen, eine unabhängige Einverständniserklärung abzugeben. Zu diesem Zeitpunkt wird die Zustimmung für die Studie von den nächsten Angehörigen eingeholt (die Definition von nächsten Angehörigen erfolgt gemäß dem Zivilgesetzbuch von Québec). Wenn und falls sich das Subjekt erholt, wird von ihm/ihr zu diesem Zeitpunkt die Zustimmung eingeholt. Die Aufnahme in die Studie erfolgt gemäß dem Zivilgesetzbuch von Québec (Artikel 15, 20, 21) (6) QC-Vermerk.

   Da dieser Krankheitsprozess und die Operation nur in Notfällen stattfinden, wird der Bereitschaftsarzt (vorbestimmt durch den Bereitschaftsplan jedes Krankenhauses) den Patienten beurteilen und den Patienten einladen, sich für die Studie anzumelden. Die Entscheidung, sich einer Ileostomie oder TAC zu unterziehen, liegt im Ermessen des Chirurgen und des Patienten. In beiden Fällen erhält der Patient die Möglichkeit, sich entweder für den Untersuchungsarm (Loop-Ileostomie) oder den Kontrollarm (TAC) in die Studie einzuschreiben. Wir werden gleichzeitig an allen teilnehmenden Standorten von 01/2010 bis 01/2014 eine retrospektive Krankenaktenüberprüfung durchführen, um als historische Vergleichskontrollgruppe zu dienen (geschätzte 180 Patienten). Diese Patienten werden anhand von Entlassungs- und Verfahrenscodes aus Krankenhausdatenbanken identifiziert. Die Diagrammüberprüfung wird unter Verwendung der gleichen Einschluss- und Ausschlusskriterien durchgeführt, die für die potenziellen Patienten verwendet werden. Die stabile Art und Inzidenz der C.difficile-Infektion in Kanada seit 2009 und der gut etablierte chirurgische Standardansatz (TAC) für FCDC (6) rechtfertigen den Vergleich mit einer historischen Kontrolle.

3. Stichprobengröße und wie sie bestimmt wurde

   Wir schätzen, dass 60 Kolektomien für FCDC pro Jahr durchgeführt werden (an 20 Institutionen) (5). Nealet al. berichten von einer absoluten Risikoreduktion von 31 % bei der 30-Tage-Sterblichkeit. In Anbetracht dessen, dass dies die Erfahrung eines einzelnen Chirurgen war und unsere aktuelle 30-Tage-Sterblichkeit 38 % (5) beträgt (im Gegensatz zu 50 % für TAC in der Serie von Neal et al.), erwarten wir eine absolute Risikoreduktion von 22 %. Für diese Reduktion sind bei einer Fehlerquote 1. Art von 0,05, einer Power von 80 %, einem Verhältnis von Kontrolle zu Intervention von 1:1 63 Patienten in jedem Arm erforderlich, und es wird geschätzt, dass sie über 2 Jahre anfallen. Wir werden auch nach Chirurgen und Institutionen gruppieren, da jedoch erwartet wird, dass jeder Chirurg und jede Institution nur sehr wenige (ungefähr 1-3) Fälle beisteuert, schätzen wir einen kleinen Intraklassen-Korrelationskoeffizienten und Designeffekt nahe 1.

4. Design und Beschreibung der Methodik

   ich. Expositionen und ihre Messung: Die Exposition ist die Behandlungsstrategie. Der zu evaluierende Eingriff ist eine Ileostomie-Schleife mit intraoperativer Kolonspülung. Ileostomie und Kolonspülung gelten in unseren Einrichtungen nicht als Behandlungsstandard. Patienten, die mit Ileostomie und Kolonspülung behandelt werden und nicht wie erwartet ansprechen, können nach Ermessen des Chirurgen intra- oder postoperativ auf TAC umgestellt werden. Diese Patienten werden in der Ileostomie-Gruppe analysiert (ähnlich einer Intention-to-treat-Analyse), da dies die ursprünglich zugewiesene Behandlungsstrategie war. Eine Subgruppenanalyse dieser Patienten, die auf TAC umgestellt werden mussten, und deren Einfluss auf das Gesamtergebnis wird ebenfalls untersucht.

   ii. Confounder und ihre Messung: Glücklicherweise wird FCDC nur auf Notfallbasis verwaltet; somit ist der Bereitschaftsarzt (basierend auf dem Bereitschaftsplan) derjenige, der sich um den Patienten kümmert, und weder der Patient wählt seinen Chirurgen noch der Chirurg seinen Patienten. Dies eliminiert jegliche Verzerrung durch Überweisungen, d. h. die Zuordnung des Chirurgen kann als zufällig angesehen werden, und es gibt keine Verzerrung, dass verschiedene Chirurgen verschiedene Arten von Patienten behandeln. Alle Allgemein- und Kolorektalchirurgen sind gleichermaßen qualifiziert, die klinische Entscheidung zur Operation für FCDC (Einschlusskriterien für die Studie) zu treffen und die beiden vorgeschlagenen Operationen, TAC und Loop-Ileostomie, durchzuführen. Es kann jedoch eine Voreingenommenheit des einzelnen Chirurgen gegenüber einem Verfahren bestehen. Dies wird durch einen kurzen qualitativen Fragebogen untersucht, der nach der Begründung für die Wahl der Operation fragt. Aufgrund der Seltenheit der Operation für FCDC und der Notwendigkeit, mehrere teilnehmende Chirurgen zu rekrutieren, kann jeder Chirurg nur 1-3 Patienten beitragen. Variabilität in der klinischen Praxis von Einzelpersonen und Institutionen wird durch Clustering nach Chirurgen und Institutionen in der Analyse berücksichtigt. Die möglicherweise eingeführte Variabilität der Institution und des Chirurgen kann Unterschiede in den technischen Fähigkeiten, der Krankenhausinfrastruktur, dem Grad der Einführung einer frühen chirurgischen Konsultation für FCDC und der Verfügbarkeit von Operationssälen widerspiegeln. Aufgrund der Schwere des FCDC, das eine Operation erfordert, und der kritisch kranken Natur, die die Patienten vor der chirurgischen Konsultation erreichen, wird die in die Studie aufgenommene Patientenpopulation relativ homogen sein. Diese bemerkenswerte Homogenität innerhalb der Patientenpopulation, die sich zur chirurgischen Behandlung von FCDC vorstellte, wurde in unseren Krankenhäusern (2,5) und in der Studie von Neal et al. (4) beobachtet. Nichtsdestotrotz werden wir verwirrende Patientenfaktoren in der Analyse antizipieren und berücksichtigen, darunter höheres Alter, Immunsuppression, erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen vor der Operation, Laktat, Intubation und Vasopressoren (2,3,5). Ein früherer Zeitpunkt bis zur Operation ist mit einem verbesserten Überleben verbunden und kann auch ein Confounder sein, da Chirurgen eher dazu neigen, eine Ileostomie mit Schleife und eine frühere Lavage anzubieten, als sie TAC anbieten würden, da sie minimal-invasiv sind. Aufgrund des weniger invasiven Charakters der neuen Intervention könnten ältere Patienten mit Komorbiditäten eher geneigt sein, einer Operation zuzustimmen, als wenn ihnen TAC angeboten würde; Confounding by Indication einführen.

5. Definition von Endpunkten

   Der primäre Endpunkt ist die Gesamtmortalität nach 30 Tagen. Dieses binäre Ergebnis ist das am besten geeignete und gemeldete Ergebnis für FCDC. Die sekundären Endpunkte sind: 1) 30-Tage-Morbidität, ein kombinierter binärer Endpunkt, der alle Clavien-Dindo-Grad 2-5 (schwerwiegenden) Komplikationen umfasst (6), einschließlich Tod (Clavien-Grad 5); 2) 90-Tage-Gesamtmortalität (binär), um diejenigen zu erfassen, die den ersten Monat überleben, aber einen langen und komplizierten Krankenhausaufenthalt mit schlechtem Ergebnis haben; 3) Wiederherstellung der gastrointestinalen Kontinuität durch Verschluss des Ileostomas (binär), was als Ersatz für eine hervorragende Genesung dient; 4) Dauer des Krankenhausaufenthalts, ein zensiertes Ergebnis, wobei die Zeit bis zur Entlassung als Ergebniszensierung nach Tod verwendet wird (Patienten, die während des Krankenhausaufenthalts sterben, tragen für die Tage, die sie überlebt haben, zur Aufenthaltsdauer bei).

6. Messungen und Studieninstrumente (einschließlich Fragebögen, Datenerhebungsformulare usw.)

   Während des Krankenhausaufenthalts wird täglich 30 Tage lang eine prospektive Datenerfassung durchgeführt, und dann werden die Patienten 3, 6 und 12 Monate nach der Operation telefonisch nachbeobachtet . Fallen diese Zeitpunkte mit einem Arztbesuch zusammen, können die Daten zu diesem Zeitpunkt erhoben werden. Der Patient muss keine zusätzlichen Tests oder Krankenhausbesuche durchführen, wenn er an der Studie teilnimmt

7. Datenanalyseplan

   Die Verteilung jeder Messgröße wird grafisch und diagnostisch ausgewertet. Beschreibende Variablen und Confounder werden zwischen Ileostomie- und TAC-Gruppen unter Verwendung von zwei Stichproben-t-Tests, Wilcoxon-Rangsummen- und exakten Fisher-Tests für normale, rechtsschiefe bzw. kategoriale Variablen verglichen. Ein logistisches Regressionsmodell, das die Exposition (TAC vs. Ileostomie) vorhersagt, wird mit den oben beschriebenen potenziellen Confoundern (Chirurgen- und Patientenfaktoren) erstellt, und für jede Person wird ein Neigungs-Score erstellt. Ein logistisches Regressionsmodell wird dann für das Hauptergebnis geeignet sein, wobei der Hauptprädiktor die Intervention ist und der Neigungs-Score als zweite Kovariate zur Kontrolle auf Confounding aufgenommen wird. Alternativ können wir uns dafür entscheiden, den Neigungs-Score abzugleichen. Der Einfluss der Ileostomie auf die Sterblichkeit wird als Odds Ratio (95 % KI) ausgedrückt. Sekundäre Analysen (die als explorativ angesehen werden) vergleichen die 30-Tage-Morbidität, die 90-Tage-Gesamtmortalität, die Dauer des Krankenhausaufenthalts und die Rate der GI-Wiederherstellung für Ileostomie und TAC. Für Ileostomiepatienten, die auf TAC umgestellt wurden, wird eine Subgruppenanalyse durchgeführt. Der historische Kontrollarm wird separat analysiert und bei Ähnlichkeit zu beiden Gruppen mit diesen verglichen.

8. Einstellungsverfahren einschließlich Kopien von Anzeigen;

Die Patientenidentifikation wird vom behandelnden Chirurgen auf Abruf durchgeführt, die Eignung wird bewertet und die Patienten werden auf die Studienteilnahme angesprochen. Eine Einwilligung für die Studie wird vom Probanden oder einem gesetzlich bevollmächtigten Vertreter eingeholt. Da dieser Krankheitsprozess und die Operation nur in Notfällen stattfinden, wird der Bereitschaftsarzt (vorbestimmt durch den Bereitschaftsplan jedes Krankenhauses) den Patienten beurteilen und den Patienten einladen, sich für die Studie anzumelden. Die Entscheidung, sich einer Ileostomie oder TAC zu unterziehen, liegt im Ermessen des Chirurgen und des Patienten. In beiden Fällen erhält der Patient die Möglichkeit, sich entweder für den Untersuchungsarm (Loop-Ileostomie) oder den Kontrollarm (TAC) in die Studie einzuschreiben. Der Patient erhält eine Einverständniserklärung, sobald er vom Bereitschaftsdienst als potenzieller Kandidat identifiziert wurde. Sobald der Patient und/oder der gesetzliche Vertreter die Einwilligungserklärung unterschrieben haben, gilt der Patient als an der Studie teilnehmend.

Details zur Vertraulichkeit

Patientendaten werden mit einer Krankenhaus-ID-Nummer und einer Studien-ID-Nummer verknüpft. Sobald der Patient den Nachsorgezeitraum abgeschlossen hat, wird seine Krankenhaus-ID-Nummer entfernt, sodass er anonymisiert ist.

Die Daten werden in einem sicheren webbasierten Register (Redcap) verwaltet. Diese wird nur vom Forschungsteam verwendet und ist immer von einem passwortgeschützten Krankenhauscomputer aus zugänglich.

Die Daten werden anonymisiert für 5 Jahre nach Abschluss der Studie aufbewahrt.

Die Studie wird gemäß den in der Deklaration von Helsinki (2013) festgelegten ethischen Grundsätzen durchgeführt, vor Beginn der Studie wird eine Ethikgenehmigung eingeholt. Außerdem berücksichtigen Einwilligungsformulare das Wohlergehen, den freien Willen und den Respekt der Teilnehmer, einschließlich der Achtung der Privatsphäre.