Ileostomia pętlowa z płukaniem okrężnicy w przypadku piorunującego zapalenia jelita grubego wywołanego przez Clostridium Difficile

PROTOKÓŁ

1. Cel i uzasadnienie badania

   I. Cel szczegółowy i hipoteza: Celem tego badania jest ustalenie, czy ileostomia pętlowa i irygacja okrężnicy zmniejszają 30-dniową śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny w porównaniu z obecnym standardem leczenia piorunującego zapalenia jelita grubego wywołanego przez Clostridium difficile (FCDC), całkowitej kolektomii brzusznej z końcową ileostomią. Stawiamy hipotezę, że ileostomia pętlowa i irygacja okrężnicy (ileostomia) znacznie zmniejszą 30-dniową śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny w porównaniu z całkowitą kolektomią brzuszną z końcową ileostomią (TAC). Ponadto stawiamy hipotezę, że ta interwencja zmniejszy 30-dniową zachorowalność, 90-dniową śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny i poprawi wskaźniki odbudowy przewodu pokarmowego w porównaniu z TAC.

   II. Znaczenie: Wraz z pojawieniem się hiperwirulentnego szczepu C. difficile wytwarzającego toksynę NAP1/027 w 2003 r. zapalenie okrężnicy wywołane przez C. difficile stało się coraz powszechniejszym problemem (1). Do 10% pacjentów z zakażeniem C. difficile przechodzi do FCDC ze śmiertelnością 36-80% (1-3). Standardem opieki dla FCDC jest terminowe TAC; jednak pomimo tej interwencji wskaźniki śmiertelności pozostają wysokie (38-55%) (2,3). Standardem opieki dla FCDC jest TAC. Obejmuje to ileostomię końcową, która u ponad 65% pacjentów staje się trwała, ponieważ odwrócenie wymaga rozległej operacji (5). Neala i in. zaproponowali nowe podejście chirurgiczne dla FCDC, które obejmuje utworzenie ileostomii pętlowej, śródoperacyjne płukanie okrężnicy rozgrzanym glikolem polietylenowym przez ileostomię i pooperacyjne wkraplanie wypłukiwanej wankomycyny do chorej okrężnicy przez ileostomię. W serii obejmującej jedną instytucję to alternatywne podejście dla 42 pacjentów porównano z 42 historycznymi kontrolami, które przeszły TAC (4). Podczas gdy dane demograficzne i nasilenie choroby w grupach kontrolnych i interwencyjnych były porównywalne, śmiertelność 30-dniowa była znacznie mniejsza w ileostomii w porównaniu z grupami TAC (19% vs. 50%). Jak dotąd jest to jedyny raport dotyczący tej nowej alternatywnej procedury dla FCDC. Praca Neala i wsp. dotyczy serii przypadków ileostomii pętlowej w jednym ośrodku, pojedynczego chirurga, w porównaniu z historyczną serią pacjentów leczonych TAC. Aby dokładniej zbadać ich obiecujące wyniki i innowacyjne leczenie, proponujemy wieloośrodkowe krajowe (kanadyjskie) prospektywne badanie kohortowe w celu oceny tej interwencji w porównaniu z grupą kontrolną.

2. Opis badanej populacji

   I. Podstawowy projekt badania: Jest to ogólnokrajowe, wieloośrodkowe, prospektywne badanie kohortowe mające na celu ocenę ileostomii pętlowej i płukania okrężnicy do standardowej opieki, całkowitej kolektomii brzusznej z końcową ileostomią. To badanie będzie składać się z prospektywnego rejestru (od 2014 do 2017) z 2 prospektywnymi ramionami: grupa z ileostomią pętlową i grupa kontrolna (TAC). Ponadto będziemy jednocześnie przeprowadzać retrospektywny przegląd wykresów we wszystkich uczestniczących witrynach od (od 2010 do 2014 r.), aby służyć jako trzecia grupa kontroli historycznych.

   Badana populacja i zebranie pacjentów: Pacjenci zostaną wybrani z 20 uczestniczących dorosłych kanadyjskich szpitali trzeciego stopnia. Wszyscy pacjenci z zakażeniem Clostridium difficile, którzy są kwalifikowani do operacji, kwalifikują się do tego badania. Identyfikacja pacjenta zostanie przeprowadzona przez dyżurnego chirurga, zostanie oceniona kwalifikacja, a pacjenci zostaną poproszeni o udział w badaniu. Zgodę na badanie uzyska się od podmiotu lub jego przedstawiciela ustawowego (przedstawicielem ustawowym musi być z urzędu sądowego, kurator lub opiekun). Pacjenci szczególnie narażeni, z istniejącą wcześniej niezdolnością do wyrażenia zgody i którzy nie mają przedstawiciela ustawowego, zostaną wykluczeni. W przeciwieństwie do tego, niektórzy pacjenci mogą mieć późną prezentację FCDC i dlatego mogą nie mieć fizycznej i psychicznej zdolności do wyrażenia niezależnej świadomej zgody. W tym czasie zgodę na badanie uzyska najbliższy krewny (bliski krewny będzie zdefiniowany jak w Kodeksie Cywilnym Quebecu). Kiedy i jeśli podmiot wyzdrowieje, zgoda zostanie przez niego uzyskana w tym czasie. Rejestracja na rozprawę odbędzie się zgodnie z Kodeksem Cywilnym Quebecu (art. 15, 20, 21) (6) Zapis QC.

   Ponieważ ten proces chorobowy i operacja mają miejsce tylko w nagłych przypadkach, dyżurny chirurg (wcześniej określony w harmonogramie wizyt w każdym szpitalu) oceni pacjenta i zaprosi go do udziału w badaniu. Decyzję o poddaniu się ileostomii pętlowej lub TAC pozostawia się uznaniu chirurga i pacjenta. W obu przypadkach pacjent będzie miał możliwość włączenia się do badania w grupie badanej (ileostomia pętlowa) lub w grupie kontrolnej (TAC). Jednocześnie przeprowadzimy retrospektywny przegląd wykresów we wszystkich uczestniczących ośrodkach od 01/2010 do 01/2014, aby służyć jako historyczna porównawcza grupa kontrolna (szacunkowo 180 pacjentów). Pacjenci ci będą identyfikowani ze szpitalnych baz danych na podstawie wypisów i kodów procedur. Przegląd wykresów zostanie przeprowadzony przy użyciu tych samych kryteriów włączenia i wyłączenia, co w przypadku potencjalnych pacjentów. Stabilny charakter i częstość występowania zakażenia C. difficile w Kanadzie od 2009 r. oraz ugruntowana standardowa metoda chirurgiczna (TAC) dla FCDC (6) uzasadniają porównanie z kontrolą historyczną.

3. Wielkość próby i sposób jej ustalenia

   Szacujemy, że rocznie będzie wykonywanych 60 kolektomii z powodu FCDC (w 20 instytucjach) (5). Neala i in. zgłaszają bezwzględną redukcję ryzyka o 31% w przypadku śmiertelności w ciągu 30 dni. Jednak biorąc pod uwagę, że było to doświadczenie jednego chirurga i że nasza obecna 30-dniowa śmiertelność wynosi 38% (5) (w przeciwieństwie do 50% dla TAC w serii Neala i wsp.), przewidujemy bezwzględną redukcję ryzyka o 22 %. Do tego zmniejszenia, przy współczynniku błędu typu I wynoszącym 0,05, mocy 80%, stosunku kontroli do interwencji 1:1, wymaganych jest 63 pacjentów w każdym ramieniu i szacuje się, że narastają one w ciągu 2 lat. Będziemy również grupować według chirurga i instytucji, jednak ponieważ oczekuje się, że każdy chirurg i instytucja przyczynią się do bardzo niewielu (około 1-3) przypadków, szacujemy mały współczynnik korelacji wewnątrzklasowej i efekt projektowy bliski 1.

4. Projekt i opis metodologii

   I. Ekspozycje i ich pomiar: Ekspozycja jest strategią leczenia. Ocenianą interwencją jest ileostomia pętlowa ze śródoperacyjnym płukaniem okrężnicy. Ileostomia i płukanie okrężnicy nie jest uważane za standard opieki w naszych instytucjach. Pacjenci leczeni z ileostomią i płukaniem okrężnicy, którzy nie reagują zgodnie z oczekiwaniami, mogą zostać przestawieni na TAC śród- lub pooperacyjnie, według uznania chirurga. Pacjenci ci zostaną przeanalizowani w grupie z ileostomią (podobnie jak w przypadku analizy zamiaru leczenia), ponieważ taka była pierwotnie przypisana strategia leczenia. Zbadana zostanie również analiza podgrup tych pacjentów, którzy musieli zostać przekonwertowani na TAC, oraz ich wpływ na wyniki ogólne.

   II. Czynniki zakłócające i ich pomiar: Na szczęście FCDC jest zarządzane tylko w sytuacjach awaryjnych; tak więc chirurg dyżurny (w oparciu o harmonogram dyżurów) jest tym, który będzie opiekował się pacjentem, a pacjent nie wybiera swojego chirurga, ani chirurg nie wybiera swojego pacjenta. Eliminuje to wszelkie uprzedzenia dotyczące skierowań, to znaczy przydział chirurga można uznać za przypadkowy i nie ma uprzedzeń, że różni chirurdzy leczą różne typy pacjentów. Wszyscy chirurdzy ogólni i kolorektolodzy są jednakowo wykwalifikowani do podejmowania decyzji klinicznych o operacji z powodu FCDC (kryteria włączenia do badania) oraz do wykonywania obu proponowanych operacji, TAC i ileostomii pętlowej. Jednak indywidualne uprzedzenia chirurga mogą istnieć w stosunku do jednej procedury. Zostanie to zbadane za pomocą krótkiego kwestionariusza jakościowego z prośbą o uzasadnienie wyboru operacji. Ze względu na rzadkość operacji FCDC i konieczność rekrutacji wielu uczestniczących chirurgów, każdy chirurg może zgłosić tylko 1-3 pacjentów. Zróżnicowanie w indywidualnej i instytucjonalnej praktyce klinicznej zostanie uwzględnione poprzez pogrupowanie według chirurga i instytucji w analizie. Różnice w instytucjach i chirurgach mogą odzwierciedlać różnice w umiejętnościach technicznych, infrastrukturze szpitalnej, stopniu przyjęcia wczesnych konsultacji chirurgicznych dla FCDC i dostępności sal operacyjnych. Ze względu na ciężkość FCDC wymagającego operacji i stan krytyczny, do którego docierają pacjenci przed konsultacją chirurgiczną, populacja pacjentów włączonych do badania będzie stosunkowo jednorodna. Tę niezwykłą jednorodność w populacji pacjentów zgłaszających się do leczenia chirurgicznego FCDC zaobserwowano w naszych szpitalach (2,5) oraz w badaniu Neala i wsp. (4). Niemniej jednak będziemy przewidywać i uwzględniać czynniki zakłócające pacjenta w analizie, w tym starszy wiek, immunosupresję, podwyższoną liczbę białych krwinek przed operacją, mleczany, intubację i wazopresory (2,3,5). Wcześniejszy czas do operacji wiąże się z poprawą przeżywalności i może być również czynnikiem zakłócającym, ponieważ chirurdzy mogą być bardziej skłonni do oferowania ileostomii pętlowej i płukania wcześniej niż oferowaliby TAC, biorąc pod uwagę jej minimalnie inwazyjny charakter. Podobnie, ze względu na mniej inwazyjny charakter nowej interwencji, starsi pacjenci ze współistniejącymi chorobami mogą być bardziej skłonni do wyrażenia zgody na operację, niż gdyby zaoferowano im TAC; wprowadzanie zamieszania przez wskazanie.

5. Definicja punktów końcowych

   Głównym wynikiem jest 30-dniowa śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny. Ten wynik binarny jest najbardziej odpowiednim i zgłoszonym wynikiem dla FCDC. Drugorzędne wyniki to: 1) 30-dniowa chorobowość, złożony wynik binarny obejmujący wszystkie (poważne) powikłania stopnia 2-5 wg Claviena-Dindo (6), w tym także zgon (stopień 5 wg Claviena); 2) 90-dniowa śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (binarna), aby uchwycić tych, którzy przeżyją pierwszy miesiąc, ale mają długą i skomplikowaną hospitalizację ze złymi wynikami; 3) przywrócenie ciągłości przewodu pokarmowego przez zamknięcie ileostomii (binarne), które służy jako substytut doskonałego powrotu do zdrowia; 4) długość pobytu w szpitalu, wynik ocenzurowany, przy zastosowaniu czasu do wypisu jako wyniku cenzurowania przez śmierć (pacjenci, którzy zmarli w trakcie hospitalizacji, wliczają się do długości pobytu za dni, które przeżyli).

6. Pomiary i instrumenty badawcze (w tym kwestionariusze, formularze gromadzenia danych itp.)

   Zbieranie danych prospektywnych będzie odbywać się podczas hospitalizacji codziennie przez 30 dni, a następnie pacjenci będą objęci obserwacją telefoniczną po 3, 6 i 12 miesiącach od operacji. Jeśli te punkty czasowe pokrywają się z wizytą w gabinecie chirurga, dane mogą być zbierane w tym czasie. Pacjent nie będzie musiał wykonywać żadnych dodatkowych badań ani wizyt w szpitalu, jeśli weźmie udział w badaniu

7. Plan analizy danych

   Rozkład każdej mierzonej zmiennej zostanie oceniony graficznie iz diagnostyką. Zmienne opisowe i czynniki zakłócające zostaną porównane między grupami ileostomii i TAC przy użyciu dwóch próbnych testów t, sumy rang Wilcoxona i dokładnych testów Fishera odpowiednio dla zmiennych normalnych, prawoskośnych i kategorycznych. Zostanie utworzony model regresji logistycznej przewidujący ekspozycję (TAC vs. ileostomia) z potencjalnymi czynnikami zakłócającymi opisanymi powyżej (czynniki chirurga i pacjenta), a dla każdej osoby zostanie utworzona ocena skłonności. Model regresji logistycznej będzie wtedy pasował do głównego wyniku, przy czym głównym predyktorem będzie interwencja, a ocena skłonności zostanie uwzględniona jako druga współzmienna do kontroli pod kątem zakłóceń. Alternatywnie możemy zdecydować się na dopasowanie na podstawie oceny skłonności. Wpływ ileostomii na śmiertelność zostanie wyrażony jako iloraz szans (95% CI). Wtórne analizy (uważane za rozpoznawcze) porównają 30-dniową chorobowość, 90-dniową śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, długość pobytu w szpitalu i wskaźnik odbudowy przewodu pokarmowego w przypadku ileostomii i TAC. Analiza podgrup zostanie przeprowadzona dla pacjentów z ileostomią, którzy zostali przekonwertowani na TAC. Historyczna grupa kontrolna będzie analizowana oddzielnie iw przypadku, gdy będzie podobna do obu grup, zostanie z nimi porównana.

8. Procedury rekrutacyjne, w tym kopie ogłoszeń;

Identyfikacja pacjenta zostanie przeprowadzona przez dyżurnego chirurga, zostanie oceniona kwalifikacja, a pacjenci zostaną poproszeni o udział w badaniu. Zgodę na badanie uzyska się od osoby badanej lub jej przedstawiciela ustawowego. Ponieważ ten proces chorobowy i operacja mają miejsce tylko w nagłych przypadkach, dyżurny chirurg (wcześniej określony w harmonogramie wizyt w każdym szpitalu) oceni pacjenta i zaprosi go do udziału w badaniu. Decyzję o poddaniu się ileostomii pętlowej lub TAC pozostawia się uznaniu chirurga i pacjenta. W obu przypadkach pacjent będzie miał możliwość włączenia się do badania w grupie badanej (ileostomia pętlowa) lub w grupie kontrolnej (TAC). Pacjent otrzyma formularz zgody, gdy tylko zostanie zidentyfikowany jako potencjalny kandydat przez dyżurnego chirurga. Gdy pacjent i/lub jego przedstawiciel prawny podpiszą formularz zgody, pacjent zostanie uznany za zaliczony do badania.

Szczegóły dotyczące poufności

Dane pacjenta zostaną powiązane z numerem identyfikacyjnym szpitala i numerem identyfikacyjnym badania. Gdy pacjent zakończy okres obserwacji, jego szpitalny numer identyfikacyjny zostanie usunięty, aby uniemożliwić jego identyfikację.

Dane będą przechowywane w bezpiecznym rejestrze internetowym (Redcap). Będzie on używany tylko przez zespół badawczy i zawsze będzie dostępny z chronionego hasłem komputera szpitalnego.

Dane będą przechowywane w sposób uniemożliwiający identyfikację przez 5 lat po zakończeniu badania.

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami etycznymi określonymi w Deklaracji Helsińskiej (2013), przed rozpoczęciem badania zostanie uzyskana zgoda etyczna. Ponadto formularze zgody będą uwzględniać dobro, wolną wolę i szacunek uczestników, w tym poszanowanie prywatności.