HYPOCHOL : コレステロール代謝における新しい標的を特定するための遺伝子に基づく戦略 (HYPOCHOL)

目標は 400 人の被験者を募集することです: 家族性低ベータリポ蛋白血症 (FHBL) の成人被験者 200 人 (インデックスケース) に加えて、FHBL 遺伝子に既知の変異がない、少なくとも 10 の大規模な有益な FHBL 家族の関連被験者 200 人。

患者のケアは変更されます: 患者は病院の不安とうつ病 (HAD) アンケート (うつ病症候群に焦点を当てる)、食事日記、およびいくつかの追加の血液分析 (遺伝子分析を含む) を行います。

FHBL 患者を募集する際の主な問題の 1 つは、彼らが無症候性であり、FHBL がかかりつけの医師によって深刻な病気であると特定されていないという事実です。

ステップ1。 選択された候補遺伝子の突然変異の除外 候補遺伝子をスクリーニングし、既知の突然変異を持つ患者を除外する最初のアプローチとして、研究者は Haloplex™ テクノロジー (Agilent® Technologies) に基づくカスタム デザインを開発し、10 のコード領域のハイスループット シーケンスを実行しました。 FHBL (アポリポタンパク質 B (APOB)、プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン 9 型 (PCSK9))、ミクロソーム トリグリセリド転送タンパク質 (MTP または ABL)、キロミクロン保持病 (CMRD)、分泌関連、Ras 関連 GTPase で以前に記載されたものを含む遺伝子(SARA2 遺伝子)、およびコレステロール代謝における 6 つの追加の候補遺伝子 (低密度リポタンパク質受容体 (LDLR)、ソルチリン (SORT1)、LDL 受容体の誘導分解因子 (IDOL)、コレステリルエステル転送タンパク質 (CETP)、アポリポタンパク質 E ( ApoE) およびアンジオポエチン様タンパク質 3 (ANGTPL3))。 募集されたすべてのインデックスケース（n = 200）は、インデックスケースコホートの約50％である、以前に説明された遺伝子に変異のないもののみを選択するために遺伝子型が決定されます。

ステップ2。 有益な家族の特定とエクソームシーケンシング 突然変異が特定されていない患者では、研究者は家族スクリーニングを実施して、発端者の近親者の中で FHBL の他の症例を特定します。 空腹時血漿脂質パラメーター（総コレステロール（TC）、高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）、低密度リポタンパク質（LDL-C）およびトリグリセリド（TG））の分析は、関連するそれぞれについて実行されます。 罹患した被験者は、自発的なLDL-C <80 mg / dlおよび/またはapoB <50 mg / dlによって決定されます。 対照的に、影響を受けていない被験者は、LDL-C > 80 mg/dl および/または apoB > 50 mg/dl を示します。

大家族の場合、研究者は全エクソームシーケンスと連鎖解析を組み合わせて、FHBL を説明する可能性のある新しい遺伝子バリアントを特定します。 家族の家系に応じて、全エクソーム配列決定 (WES) は、家族あたり 2 ～ 5 人の患者に対して実施されます。 すべての近親者は、連鎖分析のために遺伝子型が決定されます。

この遺伝的アプローチと並行して、VaCaRMe (血管および心臓、呼吸器および代謝の克服疾患) という名前のプロジェクトで開発されたように、疾患の有病率が高いいくつかの地理的クラスターを特定するために、地域疫学的分析が行われます。

FHBL 患者の徹底的な表現型解析に基づく追加の目的は、非常に低い LDL-C の安全性を調査し、FHBL 集団の患者でいくつかの遺伝子型と表現型の相関関係を実行することです。」