HYPOCHOL：一种基于遗传的策略来识别胆固醇代谢的新目标 (HYPOCHOL)

目标是招募 400 名受试者：200 名患有家族性低β脂蛋白血症 (FHBL) 的成年受试者（指标病例）加上至少 10 个信息量大的 FHBL 家族中的 200 名其他相关受试者，其中没有已知的 FHBL 基因突变。

修改了患者护理：患者将接受一份医院焦虑和抑郁 (HAD) 问卷（重点关注抑郁综合征）、食物日记和一些额外的血液分析（包括基因分析）。

招募 FHBL 患者的主要问题之一是他们没有症状并且 FHBL 未被他们的全科医生确定为严重疾病。

步骤1。 排除所选候选基因中的突变 作为筛选候选基因并排除已知突变患者的第一种方法，研究人员开发了一种基于 Haloplex™ 技术（Agilent® Technologies）的定制设计，以对 10 个基因的编码区进行高通量测序基因，包括先前在 FHBL 中描述的基因（载脂蛋白 B (APOB)、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 (PCSK9)）、微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP 或 ABL）、乳糜微粒滞留病 (CMRD)、分泌相关、Ras 相关 GTP 酶（SARA2 基因），以及另外 6 个胆固醇代谢候选基因（低密度脂蛋白受体 (LDLR)、Sortilin (SORT1)、LDL 受体诱导降解因子 (IDOL)、胆固醇酯转移蛋白 (CETP)、载脂蛋白 E ( ApoE) 和血管生成素样蛋白 3 (ANGTPL3))。 所有招募的指示病例 (n=200) 都将进行基因分型，以仅选择那些在先前描述的基因中没有突变的病例，大约占我们指示病例队列的 50%。

第2步。 信息家族的鉴定和外显子组测序 在未鉴定出突变的患者中，研究人员将进行家族筛查，以鉴定先证者亲属中的其他 FHBL 病例。 将对每个相关的空腹血浆脂质参数（总胆固醇 (TC)、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)、低密度脂蛋白 (LDL-C) 和甘油三酯 (TG)）进行分析。 受影响的受试者将由自发的 LDL-C < 80 mg/dl 和/或 apoB < 50 mg/dl 来确定。 相反，未受影响的受试者将显示 LDL-C > 80 mg/dl 和/或 apoB > 50 mg/dl。

对于大家庭，研究人员随后将结合全外显子组测序和连锁分析来识别可能解释 FHBL 的任何新遗传变异。 根据家族谱系，每个家族将对 2 至 5 名患者进行全外显子组测序 (WES)。 将对所有亲属进行基因分型以进行连锁分析。

与这种遗传方法并行，将进行区域流行病学分析，以确定一些具有高患病率的地理集群，正如在名为 VaCaRMe 的项目（针对血管和心脏、呼吸系统和代谢性疾病）中开发的那样

基于对 FHBL 患者的详尽表型分析，另一个目标是研究极低 LDL-C 的安全性，并在 FHBL 人群患者中进行一些基因型-表型相关性研究。”