HYPOCHOL: 콜레스테롤 대사의 새로운 표적을 식별하기 위한 유전 기반 전략 (HYPOCHOL)

목표는 400명의 피험자를 모집하는 것입니다: 가족성 저베타지방단백혈증(FHBL)(인덱스 케이스)이 있는 성인 피험자 200명과 FHBL 유전자에 알려진 돌연변이가 없는 최소 10개의 대규모 정보 FHBL 가족의 추가 관련 피험자 200명.

환자 치료가 수정됩니다. 환자는 병원 불안 및 우울증(HAD) 설문지(우울 증후군에 초점), 음식 일지 및 일부 추가 혈액 분석(유전자 분석 포함)을 받게 됩니다.

FHBL 환자를 모집하는 주요 문제 중 하나는 그들이 무증상이며 일반 의사가 FHBL을 심각한 질병으로 식별하지 않는다는 사실입니다.

1 단계. 선택된 후보 유전자의 돌연변이 제외 후보 유전자를 스크리닝하고 알려진 돌연변이가 있는 환자를 배제하기 위한 첫 번째 접근 방식으로 연구자들은 Haloplex™ 기술(Agilent® Technologies)을 기반으로 하는 맞춤형 디자인을 개발하여 10 이전에 FHBL(아포지단백 B(APOB), 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)), 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질(MTP 또는 ABL), 킬로미크론 보유 질환(CMRD), 분비 관련, Ras 관련 GTPase에 기술된 유전자를 포함한 유전자 (SARA2 유전자) 뿐만 아니라 콜레스테롤 대사에서 6개의 추가 후보 유전자(저밀도 지단백 수용체(LDLR), 소르틸린(SORT1), LDL 수용체의 유도 분해자(IDOL), 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질(CETP), 아포지단백 E( ApoE) 및 안지오포이에틴 유사 단백질 3(ANGTPL3)). 모집된 모든 지표 사례(n=200)는 이전에 기술된 유전자에 돌연변이가 없는 사례만을 선택하기 위해 유전자형이 지정되며 지표 사례 코호트의 약 50%입니다.

2 단계. 유익한 가족 식별 및 엑솜 시퀀싱 확인된 돌연변이가 없는 환자의 경우 조사관은 발의 친척 중 다른 FHBL 사례를 식별하기 위해 가족 스크리닝을 수행합니다. 공복 혈장 지질 매개변수(총 콜레스테롤(TC), 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C), 저밀도 지단백(LDL-C) 및 트리글리세리드(TG))의 분석은 각각의 관련 항목에 대해 수행됩니다. 영향을 받는 피험자는 자발적인 LDL-C < 80 mg/dl 및/또는 apoB < 50 mg/dl에 의해 결정됩니다. 대조적으로, 영향을 받지 않은 피험자는 LDL-C > 80 mg/dl 및/또는 apoB > 50 mg/dl을 나타낼 것입니다.

대가족의 경우 조사관은 전체 엑솜 시퀀싱과 연결 분석을 결합하여 FHBL을 설명할 가능성이 있는 새로운 유전 변이를 식별합니다. 가족 혈통에 따라 WES(Whole-exome sequencing)는 가족당 2~5명의 환자에게 수행됩니다. 모든 친척은 연관 분석을 위해 유전자형이 지정됩니다.

이 유전적 접근과 병행하여 지역 역학 분석을 수행하여 VaCaRMe(혈관 및 심장, 호흡기 및 대사 극복 질병)라는 프로젝트에서 개발된 질병 유병률이 높은 일부 지리적 클러스터를 식별합니다.

FHBL 환자의 철저한 표현형 분석을 기반으로 하는 추가 목표는 매우 낮은 LDL-C의 안전성을 조사하고 FHBL 집단을 가진 환자에서 일부 유전자형-표현형 상관 관계를 수행하는 것입니다."