駆出率が正常な心不全（HFNEF）における変時性無能の役割

背景と理論的根拠 心不全患者の約 50% は正常な駆出率 (HFNEF) を持っています。 駆出率が低下した関連する心不全 (HFREF) よりも良性の疾患と伝統的に考えられてきましたが、現在では HFNEF と HFREF の患者の死亡率は同等であることが知られています。 驚くべきことに、主要な健康上の懸念としての HFNEF の重要性にもかかわらず、HFNEF の病態生理学的根拠は、HFNEF の病態生理学が HFREF の変種であると示唆する一部のコメンテーターでさえ十分に理解されていません。 HFNEF の理解をさらに混乱させたのは、既存の研究には、安静時に評価された層別化された民族性と年齢の異種患者が含まれていたことです。 そのような患者は、労作中に症状を経験する典型的な年配の女性 HFNEF 患者と同じ生理機能を示さない可能性があります。

HFNEF の根底にあるメカニズムの解明は、治療の指針となるエビデンスが不足しているため、急務です。 裏付けとなる試験的証拠がないため、臨床診療は、拡張期 (dys) 機能の生理学に関してなされた仮定に基づいています。 たとえば、HFNEF では、心拍数が高くなると拡張期充満期が短くなると心臓充満が損なわれ、1 回拍出量が減少するというルイス・カッツによる 19 世紀の観察に基づいて、心拍数制限が提唱されることがよくあります。

このような経験的慣行は、HFNEF の複雑さに悩まされています。 HFNEF の一貫した特徴は、変時性予備力の減少です。 ある研究では、HFNEF 患者は、基礎状態と 120bpm の心房ペーシングでのハンドグリップ運動中に、圧力-容量ループを使用して侵襲的に評価されました。 より高い心拍数では、周波数に依存する心室弛緩の有意な鈍化があり、心拍数に関連する拡張期チャンバーの剛性が労作制限を説明する一回拍出量を損なうと結論付けられました。 他の研究者は、拡張期充満制限の異常性に異議を唱え、ベータ遮断薬を使用した心拍数制限の潜在的な利点に疑問を呈し、HNEF の治療としてのペーシングの可能性を高めています。 HFNEFの変時性予備能の障害を確認しました。 また、運動中の左室弛緩の動的な減速は、(安静時ではあるが)心臓エネルギーの障害に関連し、潜在的に起因することも示しました9。 しかし、心拍数と HFNEF の不十分な運動予備力との関連性を判断するには、複雑な神経ホルモン、自律神経、血行動態の運動の状況で心拍数を操作する必要があります。 ペーシングやハンドグリップを利用したものを含む既存の研究の根本的な限界は、運動生理学が再現されていないことです。

心臓 MR は、調査研究で心臓の表現型を決定するための最も正確で用途の広い方法であり、比類のない精度と再現性で心臓の体積と質量を評価できます。 31P MRS は、in vivo で心臓の高エネルギーリン酸代謝を非侵襲的に測定できる唯一の技術です。 私たちの部門は、安静時および運動中の高エネルギーリン酸分子の測定を可能にする 31P-MRS プロトコルを開発しました ピーク酸素消費量測定による心肺運動試験は、駆出率が保持された心不全における統合された心機能の信頼できる機械的読み出しであることが示されています9 、。 高齢の心不全患者さんにも安心・安全です。

要約すると、変時性無能は、運動による心臓のエネルギー枯渇を制限する代償現象であり、また、能動的弛緩の動的な減速による拡張期充満時間の短縮に関連して拡張期充満を増加させる可能性があります。 あるいは、運動時の心拍出量の増加を制限することにより、運動制限に寄与する可能性があります (心拍出量は心拍数と 1 回拍出量の積であるため)。 HFNEF におけるこの LV 充填および心拍出量の病態生理を調査するために、心拍数を低下させるが、収縮/収縮機能または血管緊張には直接的な影響を及ぼさないイバブラジンを使用します。

イバブラジンは、ベータ遮断薬の使用に耐えられない、または禁忌の症候性慢性安定狭心症患者に適応されます。 心拍数が 60 bpm を超えるベータ遮断薬と組み合わせて使用​​できます。 イバブラジンを薬理学的ツールとして使用して、拡張期の充満/機能を調査し、心機能とエネルギー代謝への影響を調査します。 イバブラジンの用量は、以前の研究 (美しい研究) で広く検証され、安全であると見なされています。 一般的な副作用は、視野の限られた領域での一時的な明るさの増強であり、通常は光強度の突然の変化とかすみ目によって引き起こされます。 他の一般的な副作用は、徐脈、頭痛、およびおそらく徐脈に関連するめまいです。

イバブラジンは CYP3A4 によって代謝され、アゾール系抗真菌薬 (ケトコナゾール、イトラコナゾール)、マクロライド系抗生物質 (クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ジョサマイシン、テリスロマイシン)、HIV プロテアーゼ阻害薬、ネファゾドンなどの強力な CYP3A4 阻害薬の併用は禁忌です。 イバブラジンと心拍数低下剤であるジルチアゼムまたはベラパミルの併用は推奨されません。 イバブラジンとの併用が推奨されない他の薬剤は、QT延長薬（キニジン、ジソピラミド、ベプリジル、ソタロール、イブチリド、アミオダロン、ピモジド、ジプラシドン、セルチンドール、メフロキン、ハロファントリン、ペンタミジン）です。 イバブラジンとベータ遮断薬、ACE 阻害薬、アンギオテンシン II 拮抗薬、利尿薬、短時間作用型および長時間作用型硝酸塩、HMG CoA レダクターゼ阻害薬、フィブラート、プロトンポンプ阻害薬、経口抗糖尿病薬、アスピリン、およびその他の抗血小板薬との組み合わせは、安全。

臨床試験ではありませんが、拡張期生理学における心拍数の役割を理解し始めるために、HFNEF 患者と、それに対応する高血圧症で運動制限のない患者の運動に対する心拍数の低下の影響を評価します。

患者の選択 HFNEF コミュニティ スクリーニング プログラムとオックスフォードの心不全クリニックを通じて、ESC 基準を満たし、さらにピーク VO2 ≤ 85% であり、CPEX 中の心臓パターンの運動制限を伴う HFNEF 患者 30 人を特定します。 HFNEF のない 30 のマッチした高血圧コントロール (息切れの主観的な訴えはなく、予測される年齢と性別の 90% を超えるピーク V02) が募集され、Michael Frenneaux 教授が率いる研究チームによってアバディーンで研究されます。 ベースラインでの研究試験の正常な参照値を提供するために、20 人の一致した健康な被験者がオックスフォードで募集されます。

研究デザイン 研究デザインの概要 この研究プロジェクトには 3 つのグループがあり、オックスフォードとアバディーンの 2 つの異なるセンターで実施されます。 HFNEF と高血圧コントロール (陽性コントロール) の両方が、2 つの実験期間 (イバブラジン 7.5mg bd とプラセボをそれぞれ 2 週間、その間に 2 週間のウォッシュアウト) からなる前向き無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー デザインに参加します。 正常対照（陰性対照）はベースライン評価のみを受け、イバブラジンまたはプラセボは投与されません。

グループ 1 (オックスフォード大学) これは、Houman Ashrafian 博士と S Neubauer 教授が率いる研究チームによって行われます。

60 歳以上の HFNEF 患者 30 人が、John Radcliffe Hospital の心不全クリニックまたはオックスフォードの HFNEF コミュニティ スクリーニング プログラムから 24 か月にわたって募集されます。 スクリーニング時のCPEX中の運動制限の心臓パターンを伴う最大VO2maxが85％以下の人のみが研究に含まれます。

スクリーニング訪問の最後に、すべての適格な被験者は、可能な実験シーケンスの1つにランダムに割り当てられます。 各被験者は、イバブラジン7.5mg bdまたは対応するプラセボ錠剤（期間1）のいずれかを受け取り、その後2週間のウォッシュアウト期間を経て、最後の2週間（期間2）にプラセボまたはイバブラジン7.5mg bdを受け取ります。 被験者および治験責任医師は、無作為化スケジュールを知らされません。 患者は、ジョン・ラドクリフ病院でベースライン時および2つの実験期間の終わりに評価されます。 すべての評価日は約 4 時間続きます。

高齢の参加者は、翌日に MRI/MRS を実行することが許可されます。

グループ 2 (アバディーン大学) Michael Frenneaux 教授が率いる研究チームによって行われます。 心不全の症状がなく、少なくとも 65 歳の 30 人の一致する高血圧コントロールが、24 か月間にわたってアバディーンで募集されます。 スクリーニング時の CPEX 中に予測される VO2max が 90% を超える患者のみが研究に含まれます。

年配の参加者は、翌日に核研究またはMRI / MRSを実行することが許可されます。

グループ 3 (正常な被験者) 少なくとも 18 歳の 20 人の一致した正常なコントロールが、24 か月間にわたってオックスフォードで募集されます。 すべての参加者は 1 回目の検査のみを受け、イバブラジンまたはプラセボは投与されません。

研究手順 患者の適格性は、心不全クリニック（オックスフォード）、心臓病クリニック、心臓調査部門、およびジョン・ラドクリフ病院の他の関連クリニック（高血圧、糖尿病など）への出席時に、事前定義された包含/除外基準によってチェックされます。または、臨床チームによる高血圧/心臓病クリニック (Aberdeen Royal Infirmary)。

インフォームド コンセント 研究の正確な性質、プロトコルの影響と制約、既知の起こりうる副作用、および参加に伴うリスクを詳述した、研究の目的とプロトコルの書面および口頭での説明が提供されます。

研究評価

スクリーニング検査、1～2時間

1. 適格性の確認
2. 書面によるインフォームドコンセントを得る
3. 病歴と身体診察

4. 心肺運動負荷試験 (CPEX)

   • VO2 最大。
   • 換気効率（VE/VCO2）
   • 呼吸交換率
   • 乳酸値（オプション）

   資格のある[CPX中の運動制限の心臓パターンを伴うピークV02≤85％（グループ1、オックスフォード）またはピークV02> 90％（グループ2、アバディーン）]のみが残りのスクリーニング訪問研究手順を続行します。 適格でない参加者は、この時点で研究から除外されます。

5. MLHFQ を完了するには
6. 安静時心電図
7. FBC、腎プロファイル、空腹時血糖、コレステロール、肝機能、FFA および BNP のための採血 (10ml 採取)。

スクリーニング訪問の終わりに、被験者はランダムに割り当てられます イバブラジン7.5mg 1日2回または一致するプラセボ錠 2週間（期間1）。

来院１（４時間、期間１開始後２週間－イバブラジン／プラセボ） スクリーニングでのすべての評価を繰り返し（再度書面による同意を求める場合を除く）、すべての実験薬剤を中止する。 さらに、心臓MRIスキャンが実行されます。

訪問 2 (4 時間、期間 2 開始後 2 週間 - プラセボ/イバブラジン) 訪問 1 のすべての評価を繰り返し、すべての錠剤を中止します。 すべての被験者は、期間2から未使用の錠剤をすべて返却するように求められます。研究は訪問2の終わりに終了します。

健康なボランティア（グループ3）は、すべての評価を1回の訪問としてのみ受け、CPEXスクリーニングテストを受けたり、治験薬を投与したりしません。