Rollen til kronotropisk inkompetanse ved hjertesvikt med normal ejeksjonsfraksjon (HFNEF)

BAKGRUNN OG RASJON Omtrent 50 % av pasientene med hjertesvikt har en normal ejeksjonsfraksjon (HFNEF). Selv om det tradisjonelt anses som en mer godartet lidelse enn relatert hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFREF), er dødelighetstallene for pasienter med HFNEF og HFREF nå kjent for å være sammenlignbare. Overraskende nok, til tross for HFNEFs betydning som et stort helseproblem, forblir det patofysiologiske grunnlaget for HFNEFs dårlig forstått, og noen kommentatorer antyder til og med at HFNEFs patofysiologi er en variant av HFREF. Ytterligere forvirrende forståelsen av HFNEF inkluderte eksisterende studier heterogene pasienter med stratifisert etnisitet og alder som ble vurdert i hvile. Slike pasienter har kanskje ikke samme fysiologi som de typiske eldre kvinnelige HFNEF-pasientene som opplever symptomer under anstrengelse.

Å belyse mekanismene som ligger til grunn for HFNEF er presserende siden det er mangel på bevis for å begynne å veilede terapi. I fravær av støttende studiebevis, har klinisk praksis blitt basert på antakelser gjort angående fysiologien til diastolisk (dys)funksjon. For eksempel blir frekvensbegrensning ofte forfektet i HFNEF basert på observasjoner fra 1800-tallet av Lewis Katz om at ved høyere hjertefrekvenser, svekker forkorting av diastolisk fyllingsperiode hjertefyllingen og resulterer i lavere slagvolum.

Slik empirisk praksis er preget av HFNEFs kompleksitet. Et konsekvent trekk ved HFNEF er redusert kronotropisk reserve. I en studie ble HFNEF-pasienter vurdert invasivt ved bruk av trykk-volumsløyfer under basale tilstander og håndgrepstrening med atriell pacing ved 120 bpm. Det ble konkludert med at ved høyere hjertefrekvenser var det en signifikant avstumning av frekvensavhengig ventrikkelavslapning og at frekvensrelatert diastolisk kammerstivhet kompromitterte slagvolum som forklarer anstrengelsesbegrensning. Andre etterforskere har bestridt avviket ved diastolisk fyllingsbegrensning, og stiller spørsmål ved de potensielle fordelene med hjertefrekvensbegrensning ved bruk av betablokkere og øker potensialet for pacing som behandling for HNEF. Vi bekreftet den svekkede kronotropiske reserven i HFNEF. Vi demonstrerte også dynamisk nedbremsing av LV-avslapning under trening som var assosiert med og potensielt kan tilskrives nedsatt hjerteenergi (om enn i hvile)9. Men for å bestemme hvor relevant hjertefrekvensen er for utilstrekkelig anstrengelsesreserve i HFNEF, må hjertefrekvensen manipuleres i den komplekse nevrohormonelle, autonome og hemodynamiske konteksten av trening. Den grunnleggende begrensningen ved eksisterende studier, inkludert de som bruker pacing og håndgrep, er at treningsfysiologien ikke ble rekapitulert.

Cardiac MR er den mest nøyaktige og allsidige metoden for fenotyping av hjertet i forskningsstudier, og kan vurdere hjertevolum og -masse med uovertruffen nøyaktighet og reproduserbarhet. 31P MRS er den eneste teknikken som tillater ikke-invasiv måling av hjerte-høyenergifosfatmetabolisme in vivo. Vår avdeling har utviklet en 31P-MRS-protokoll som gjør det mulig å måle høyenergifosfatmolekyler i hvile og under trening. Hjerte-lungeanstrengelsestesting med maksimal oksygenforbruksmåling har vist seg å være en pålitelig mekanistisk avlesning av integrert hjertefunksjon ved hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon9 ,. Det er også trygt og pålitelig hos eldre pasienter med hjertesvikt.

Oppsummert kan kronotropisk inkompetanse enten være et kompenserende fenomen som tjener til å begrense hjertets energiutarming ved trening og også øke diastolisk fylling i sammenheng med en forkortet diastolisk fyllingstid på grunn av dynamisk nedbremsing av aktiv avslapning. Alternativt kan det bidra til treningsbegrensning ved å begrense økning av hjertevolum ved trening (siden hjertevolum er et produkt av hjertefrekvens og slagvolum). For å undersøke denne LV-fyllingen og cardiac output patofysiologien i HFNEF, vil vi bruke Ivabradin, som reduserer hjertefrekvensen, men som ikke har noen direkte effekt på kontraktil/lusitropisk funksjon eller på vaskulær tonus.

Ivabradin er indisert hos symptomatiske pasienter med kronisk stabil angina som ikke tåler eller har en kontraindikasjon for bruk av betablokkere. Den kan brukes i kombinasjon med betablokkere hvis hjertefrekvens er > 60 bpm. Vi vil bruke ivabradin som et farmakologisk verktøy for å undersøke diastolisk fylling/funksjon og derav dets effekt på hjertefunksjon og metabolisme av energi. Ivabradin-dosen har blitt omfattende validert og ansett som trygg i en tidligere studie (vakker studie). De vanlige bivirkningene er forbigående økt lysstyrke i et begrenset område av synsfeltet, vanligvis utløst av plutselige variasjoner i lysintensitet og tåkesyn. Andre vanlige bivirkninger er bradykardi, hodepine og svimmelhet, muligens relatert til bradykardi.

Ivabradin metaboliseres av CYP3A4 og samtidig bruk av potente CYP3A4-hemmere som antifungale azoler (ketokonazol, itrakonazol), makrolidantibiotika (klaritromycin, erytromycin, josamycin, telitromycin), HIV-proteasehemmere er kontra- og nefazodonhemmere. Kombinasjonen av ivabradin med de hjertefrekvensreduserende midlene diltiazem eller verapamil anbefales ikke. Andre legemidler som ikke anbefales i kombinasjon med ivabradin er QT-forlengende legemidler (kinidin, disopyramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron, pimozid, ziprasidon, sertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin). Kombinasjon av ivabradin med betablokkere, ACE-hemmere, angiotensin II-antagonister, diuretika, kort- og langtidsvirkende nitrater, HMG CoA-reduktasehemmere, fibrater, protonpumpehemmere, orale antidiabetika, aspirin og andre blodplatehemmende midler er funnet å være sikker.

Selv om det ikke er en klinisk studie, vil vi vurdere effekten av å senke hjertefrekvensen på trening hos pasienter med HFNEF og hos matchede pasienter med hypertensjon, men ingen treningsbegrensning for å begynne å forstå hvilken rolle hjertefrekvens har i diastolisk fysiologi.

Pasientvalg Gjennom vårt HFNEF-fellesskapsscreeningsprogram, og via hjertesviktklinikker i Oxford, vil vi identifisere 30 pasienter med HFNEF som oppfyller ESC-kriterier og i tillegg har topp VO2 ≤ 85 % med et hjertemønster av treningsbegrensning under CPEX; 30 matchede hypertensive kontroller uten HFNEF (ingen subjektiv klage på åndenød og topp V02 > 90 % av alder og kjønn spådd) vil bli rekruttert og studert i Aberdeen av et forskerteam ledet av professor Michael Frenneaux. 20 matchede friske forsøkspersoner vil bli rekruttert i Oxford for å gi normale referanseverdier for studieeksamener ved baseline.

STUDIEDESIGN Oppsummering av studiedesign Dette forskningsprosjektet har 3 grupper og vil bli utført i 2 forskjellige sentre, Oxford og Aberdeen. Både HFNEF og hypertensive kontroller (positive kontroller) vil delta i en prospektiv, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert crossover-design bestående av to eksperimentelle perioder (Ivabradin 7,5 mg bd vs placebo hver i to uker med to ukers utvasking mellom). Normale kontroller (negative kontroller) vil kun gjennomgå baseline-vurderinger og vil ikke bli gitt Ivabradin eller placebo.

Gruppe 1 (University of Oxford) Dette vil bli gjort av et forskerteam ledet av Dr Houman Ashrafian og Prof S Neubauer.

30 pasienter med HFNEF, som er minst 60 år gamle, vil bli rekruttert fra hjertesviktklinikken ved John Radcliffe Hospital eller HFNEF community screening-programmet i Oxford over en 24-måneders periode. Kun de med VO2max på ≤ 85 % med et hjertemønster av treningsbegrensning under CPEX ved screening vil bli inkludert i studien.

Ved slutten av screeningbesøket vil alle kvalifiserte forsøkspersoner bli tilfeldig tildelt en av de mulige eksperimentelle sekvensene. Hvert forsøksperson vil motta enten Ivabradine 7,5 mg bd eller matchende placebotabletter (periode 1), etterfulgt av en 2-ukers utvaskingsperiode, og deretter placebo eller Ivabradin 7,5 mg bd for den siste 2-ukers perioden (periode 2). Undersøkerne av emnet og studien vil være blinde for randomiseringsplanen. Pasientene vil bli evaluert ved baseline og ved slutten av de to eksperimentelle periodene på John Radcliffe sykehus. Alle evalueringsdagene vil vare i ca. 4 timer.

Eldre deltakere vil få utføre MR/MRS neste dag.

Gruppe 2 (University of Aberdeen) Dette vil bli gjort av et forskerteam ledet av professor Michael Frenneaux. 30 matchede hypertensive kontroller uten hjertesviktsymptomer som er minst 65 år gamle vil bli rekruttert i Aberdeen over en 24-måneders periode. Kun de med VO2max på > 90 % spådd under CPEX ved screening vil bli inkludert i studien.

Eldre deltakere vil få lov til å utføre kjernefysiske studier eller MR/MRS neste dag.

Gruppe 3 (normale forsøkspersoner) 20 matchede normale kontroller, som er minst 18 år gamle, vil bli rekruttert i Oxford over en 24-måneders periode. Alle deltakere vil kun gjennomgå besøk 1 tester og vil ikke få Ivabradin eller placebo.

Studieprosedyrer Pasientenes valgbarhet vil bli kontrollert ved forhåndsdefinerte inklusjons-/eksklusjonskriterier ved oppmøte til hjertesviktklinikken (Oxford), kardiologiske klinikker, hjerteutredningsavdelingen og andre relevante klinikker på John Radcliffe sykehus (som hypertensjon, diabetes e.t.c.) eller hypertensjon/kardiologisk klinikk (Aberdeen Royal Infirmary) av det kliniske teamet.

Informert samtykke Skriftlig og muntlig forklaring av studiens mål og protokoll vil bli gitt med detaljer om studiens eksakte natur, implikasjoner og begrensninger av protokollen og kjente mulige bivirkninger og eventuelle risikoer forbundet med å delta.

Studievurderinger

Screeningbesøk, 1-2 timer

1. Sjekk om du er kvalifisert
2. Innhent skriftlig informert samtykke
3. Anamnese og fysisk undersøkelse

4. Kardiopulmonal treningstesting (CPEX)

   • VO2 maks.
   • Ventilasjonseffektivitet (VE/VCO2)
   • Respirasjonsutvekslingsforhold
   • Laktatnivå (valgfritt)

   Bare de som er kvalifiserte [peak V02 ≤ 85 % med et hjertemønster av treningsbegrensning under CPX (Gruppe 1, Oxford) eller topp V02 > 90 % (Gruppe 2, Aberdeen)] vil fortsette med resten av prosedyrene for screeningbesøk. Deltakere som ikke er kvalifisert vil bli trukket fra studien på dette tidspunktet.

5. For å fullføre MLHFQ
6. Hvile-EKG
7. Blod (10 ml tap) for FBC, nyreprofil, fastende glukose, kolesterol, leverfunksjon, FFA og BNP.

Ved slutten av screeningbesøket vil forsøkspersonene bli tilfeldig tildelt enten Ivabradin 7,5 mg to ganger daglig eller matchende placebotabletter i 2 uker (periode 1).

Besøk 1 (4 timer, 2 uker etter oppstart Periode 1 - Ivabradin/placebo) Alle vurderinger ved screening vil bli gjentatt (med unntak av å søke skriftlig samtykke igjen) og alle eksperimentelle midler vil bli stoppet. I tillegg vil en hjerte-MR-skanning bli utført.

Besøk 2 (4 timer, 2 uker etter oppstart av periode 2 - placebo/Ivabradin) Alle besøk 1 vurderinger vil bli gjentatt og alle tabletter vil bli stoppet. Alle forsøkspersoner vil bli bedt om å returnere alle ubrukte tabletter fra periode 2. Studien avsluttes ved slutten av besøk 2.

Friske frivillige (gruppe 3) vil kun gjennomgå alle vurderinger som et enkelt besøk og vil ikke gjennomgå CPEX-screeningtest eller gis et studiemedikament.