变时性功能不全在射血分数正常的心力衰竭 (HFNEF) 中的作用

背景和基本原理 大约 50% 的心力衰竭患者射血分数正常 (HFNEF)。 尽管传统上被认为是一种比射血分数降低的相关心力衰竭 (HFREF) 更良性的疾病，但现在已知 HFNEF 和 HFREF 患者的死亡率数据具有可比性。 令人惊讶的是，尽管 HFNEF 作为一个主要的健康问题很重要，但 HFNEF 的病理生理学基础仍然知之甚少，一些评论员甚至认为 HFNEF 的病理生理学是 HFREF 的一种变体。 进一步混淆对 HFNEF 的理解，现有研究包括在休息时进行评估的分层种族和年龄的异质患者。 这些患者可能不会表现出与在劳累期间出现症状的典型老年女性 HFNEF 患者相同的生理机能。

阐明 HFNEF 的潜在机制迫在眉睫，因为缺乏证据甚至无法开始指导治疗。 在缺乏支持性试验证据的情况下，临床实践一直基于对舒张（功能障碍）生理学所做的假设。 例如，基于 19 世纪 Lewis Katz 的观察结果，在 HFNEF 中经常提倡速率限制，即在较高的心率下，舒张期充盈期的缩短会损害心脏充盈并导致每搏输出量降低。

这种实证实践受到 HFNEF 复杂性的困扰。 HFNEF 的一个一致特征是变时储备减少。 在一项研究中，HFNEF 患者在基础条件下使用压力容积环进行侵入性评估，并在 120bpm 的心房起搏下进行握力锻炼。 得出的结论是，在较高的心率下，频率依赖性心室舒张明显减弱，并且与心率相关的舒张室刚度损害每搏输出量，这解释了运动受限。 其他研究者质疑舒张期充盈受限的异常，质疑使用 β 受体阻滞剂限制心率的潜在益处，并提出起搏治疗 HNEF 的可能性。 我们证实了 HFNEF 中变时储备受损。 我们还证明了运动期间 LV 松弛的动态减慢与心脏能量受损（尽管在休息时）相关并可能归因于此 9。 然而，为了确定 HFNEF 中心率与运动储备不足的相关性，需要在运动的复杂神经激素、自主神经和血液动力学背景下控制心率。 现有研究的基本局限性，包括那些利用起搏和手柄的研究，是运动生理学没有得到概括。

心脏 MR 是研究中对心脏进行表型分析的最准确、最通用的方法，可以以无与伦比的准确性和可重复性评估心脏体积和质量。 31P MRS 是唯一可以在体内无创测量心脏高能磷酸盐代谢的技术。 我们的部门开发了一种 31P-MRS 协议，允许在休息和运动期间测量高能磷酸盐分子心肺运动测试和峰值耗氧量测量已被证明是射血分数保留的心力衰竭综合心脏功能的可靠机械读数 9 ,. 对老年心力衰竭患者也安全可靠。

总之，变时性功能不全可能是一种补偿现象，用于限制运动时心脏能量消耗，也可以在由于主动放松的动态减慢导致舒张期充盈时间缩短的情况下增加舒张期充盈。 或者，它可能通过限制运动时心输出量的增加来促进运动限制（因为心输出量是心率和每搏量的乘积）。 为了研究 HFNEF 中的这种 LV 充盈和心输出量病理生理学，我们将使用伊伐布雷定，它可以降低心率，但对收缩/收缩功能或血管张力没有直接影响。

伊伐布雷定适用于不能耐受或禁忌使用 β 受体阻滞剂的有症状的慢性稳定型心绞痛患者。 它可以与心率> 60 bpm的β受体阻滞剂联合使用。 我们将使用伊伐布雷定作为药理学工具来研究舒张期充盈/功能，以及它对心脏功能和能量代谢的影响。 伊伐布雷定的剂量已在之前的一项研究（Beautiful 研究）中得到广泛验证并被认为是安全的。 常见的副作用是视野有限区域的短暂亮度增强，通常由光强度的突然变化和视力模糊引起。 其他常见的副作用是心动过缓、头痛和可能与心动过缓有关的头晕。

伊伐布雷定由 CYP3A4 代谢，禁用强效 CYP3A4 抑制剂如唑类抗真菌药（酮康唑、伊曲康唑）、大环内酯类抗生素（克拉霉素、红霉素、交沙霉素、泰利霉素）、HIV 蛋白酶抑制剂和奈法唑酮。 不推荐伊伐布雷定与心率降低剂地尔硫卓或维拉帕米的组合。 其他不推荐与伊伐布雷定合用的药物有 QT 间期延长药物（奎尼丁、丙吡胺、苄普地尔、索他洛尔、伊布利特、胺碘酮、匹莫齐特、齐拉西酮、舍吲哚、甲氟喹、卤泛群、喷他脒）。 已发现伊伐布雷定与 β-受体阻滞剂、ACE 抑制剂、血管紧张素 II 拮抗剂、利尿剂、短效和长效硝酸盐、HMG CoA 还原酶抑制剂、贝特类、质子泵抑制剂、口服抗糖尿病药、阿司匹林和其他抗血小板药物联合使用安全的。

虽然不是临床试验，但我们将评估降低心率对 HFNEF 患者和匹配的高血压但没有运动限制的患者运动的影响，以便开始了解心率在舒张生理学中的作用。

患者选择 通过我们的 HFNEF 社区筛查计划，并通过牛津的心力衰竭诊所，我们将确定 30 名符合 ESC 标准的 HFNEF 患者，并且峰值 VO2 ≤ 85%，并且在 CPEX 期间具有运动受限的心脏模式； Michael Frenneaux 教授领导的研究小组将在阿伯丁招募和研究 30 名没有 HFNEF 的匹配高血压对照（没有呼吸困难的主观抱怨和峰值 V02 > 预测年龄和性别的 90%）。 牛津大学将招募 20 名匹配的健康受试者，为基线研究检查提供正常参考值。

研究设计 研究设计摘要 该研究项目分为 3 个小组，将在 2 个不同的中心（牛津和阿伯丁）进行。 HFNEF 和高血压对照（阳性对照）都将参与前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的交叉设计，该设计由两个实验期组成（伊伐布雷定 7.5mg bd vs 安慰剂，每个持续两周，中间有两周的洗脱期）。 正常对照（阴性对照）将仅进行基线评估，不会给予伊伐布雷定或安慰剂。

第 1 组（牛津大学） 这将由 Houman Ashrafian 博士和 S Neubauer 教授领导的研究小组完成。

30 名至少 60 岁的 HFNEF 患者将从 John Radcliffe 医院的心力衰竭诊所或牛津的 HFNEF 社区筛查项目中招募，为期 24 个月。 只有那些在筛选时 CPEX 期间 VO2max ≤ 85% 且心脏运动受限的患者将被纳入研究。

在筛选访问结束时，所有符合条件的受试者将被随机分配到可能的实验序列之一。 每个受试者将接受伊伐布雷定 7.5mg bd 或匹配的安慰剂片剂（第 1 期），然后是 2 周的清除期，然后在最后 2 周期间（第 2 期）接受安慰剂或伊伐布雷定 7.5mg bd。 受试者和研究调查员将不知道随机化时间表。 患者将在约翰拉德克利夫医院的基线和两个实验期结束时接受评估。 所有评估日将持续约 4 小时。

老年参与者将被允许在第二天进行 MRI/MRS。

第 2 组（阿伯丁大学） 这将由 Michael Frenneaux 教授领导的研究小组完成。 将在 24 个月的时间内在阿伯丁招募 30 名年龄至少为 65 岁且没有心力衰竭症状的匹配高血压对照。 只有那些在筛选时 CPEX 期间预测的 VO2max > 90% 的人将被纳入研究。

老年参与者将被允许在第二天进行核研究或 MRI/MRS。

第 3 组（正常受试者）20 名匹配的正常对照，他们至少 18 岁，将在 24 个月的时间内在牛津招募。 所有参与者将仅接受第 1 次就诊测试，不会给予伊伐布雷定或安慰剂。

研究程序 在前往约翰拉德克利夫医院的心力衰竭门诊（牛津）、心脏病学门诊、心脏检查部门和其他相关门诊（如高血压、糖尿病等）时，将根据预定义的纳入/排除标准检查患者的资格。或高血压/心脏病诊所（阿伯丁皇家医院）的临床团队。

知情同意书 将提供对研究目的和方案的书面和口头解释，详细说明研究的确切性质、方案的影响和限制以及已知的可能副作用和参与所涉及的任何风险。

学习评估

筛选访问，1-2 小时

1. 检查资格
2. 获得书面知情同意
3. 病史和体格检查

4. 心肺运动试验 (CPEX)

   • 最大摄氧量
   • 通气效率 (VE/VCO2)
   • 呼吸交换比
   • 乳酸水平（可选）

   只有那些符合条件的人 [峰值 V02 ≤ 85% 且在 CPX 期间具有运动受限的心脏模式（第 1 组，牛津）或峰值 V02 > 90%（第 2 组，阿伯丁）] 将继续进行其余的筛选访视研究程序。 不符合条件的参与者将在此时退出研究。

5. 完成 MLHFQ
6. 静息心电图
7. 血液（抽取 10 毫升）用于 FBC、肾脏概况、空腹血糖、胆固醇、肝功能、FFA 和 BNP。

在筛选访问结束时，受试者将被随机分配到伊伐布雷定 7.5mg 每天两次或匹配的安慰剂片剂，持续 2 周（第 1 期）。

第 1 次访问（第 1 期开始后 2 周，4 小时 - 伊伐布雷定/安慰剂）将重复筛选时的所有评估（除非再次寻求书面同意）并且将停止所有实验药物。 此外，还将进行心脏 MRI 扫描。

第 2 次就诊（第 2 期开始后 2 周，4 小时 - 安慰剂/伊伐布雷定）将重复所有第 1 次就诊评估，并停用所有药片。 将要求所有受试者归还第 2 期所有未使用的药片。研究将在访问 2 结束时结束。

健康志愿者（第 3 组）将仅在单次就诊时接受所有评估，并且不会接受 CPEX 筛选测试或给予研究药物。