정상 박출률(HFNEF)을 동반한 심부전에서 Chronotropic Incompetence의 역할

배경 및 근거 심부전 환자의 약 50%는 정상적인 박출률(HFNEF)을 보입니다. 전통적으로 박출률 감소 관련 심부전(HFREF)보다 더 양성 장애로 간주되었지만, HFNEF와 HFREF 환자의 사망률 수치는 이제 비슷한 것으로 알려져 있습니다. 놀랍게도, 주요 건강 문제로서의 HFNEF의 중요성에도 불구하고 HFNEF의 병태생리학적 기초는 HFNEF의 병태생리학이 HFREF의 변종이라고 제안하는 일부 주석가들과 함께 여전히 잘 이해되지 않고 있습니다. HFNEF에 대한 이해를 더욱 혼란스럽게 하는 것은 기존 연구에 안정 상태에서 평가된 계층화된 인종 및 연령의 이질적인 환자가 포함되었다는 점입니다. 이러한 환자는 운동 중에 증상을 경험하는 전형적인 노인 여성 HFNEF 환자와 동일한 생리를 나타내지 않을 수 있습니다.

HFNEF의 기본 메커니즘을 밝히는 것은 치료를 안내하기 시작할 증거가 부족하기 때문에 시급합니다. 뒷받침하는 임상시험 증거가 없는 상황에서, 임상 실습은 확장기(기능장애)의 생리학에 관한 가정에 입각해 왔습니다. 예를 들어, 심박수가 높을 때 확장기 충전 기간이 단축되면 심장 충전이 손상되고 박출량이 낮아진다는 Lewis Katz의 19세기 관찰을 기반으로 HFNEF에서 심박수 제한이 종종 옹호됩니다.

이러한 경험적 관행은 HFNEF의 복잡성에 의해 방해를 받습니다. HFNEF의 일관된 특징은 감소된 크로노트로픽 예비력입니다. 한 연구에서 HFNEF 환자는 120bpm에서 심방 조율과 함께 기초 상태 및 핸드그립 운동 동안 압력 볼륨 루프를 사용하여 침습적으로 평가되었습니다. 더 높은 심박수에서 주파수 의존적 심실 이완이 상당히 둔화되고 박동수 관련 확장기 강성이 일회 박출량을 손상시켜 운동 제한을 설명한다는 결론을 내렸습니다. 다른 조사자들은 확장기 충만 제한의 이상에 대해 이의를 제기했으며, 베타 차단제를 사용한 심박수 제한의 잠재적 이점에 의문을 제기하고 HNEF의 치료법으로 페이싱의 가능성을 높였습니다. 우리는 HFNEF에서 손상된 chronotropic 예비를 확인했습니다. 우리는 또한 손상된 심장 에너지와 관련이 있고 잠재적으로 기인할 수 있는 운동 중 좌심실 이완의 동적 감속을 시연했습니다(휴식에도 불구하고)9. 그러나 HFNEF에서 심박수가 불충분한 운동 예비력과 관련이 있는지 확인하려면 운동의 복잡한 신경 호르몬, 자율 및 혈역학적 맥락에서 심박수를 조작해야 합니다. 페이싱과 핸드그립을 활용한 연구를 포함한 기존 연구의 근본적인 한계는 운동 생리학이 요약되지 않았다는 것입니다.

심장 MR은 연구 연구에서 심장을 표현하는 가장 정확하고 다양한 방법이며 비교할 수 없는 정확도와 재현성으로 심장 부피와 질량을 평가할 수 있습니다. 31P MRS는 생체 내 심장 고에너지 인산염 대사를 비침습적으로 측정할 수 있는 유일한 기술입니다. 우리 부서는 휴식 및 운동 중에 고에너지 인산염 분자를 측정할 수 있는 31P-MRS 프로토콜을 개발했습니다. 최대 산소 소비 측정을 통한 심폐 운동 테스트는 박출률이 보존된 심부전에서 통합 심장 기능의 신뢰할 수 있는 기계론적 판독값인 것으로 나타났습니다9 ,. 심부전이 있는 노인 환자에게도 안전하고 신뢰할 수 있습니다.

요약하면, 크로노트로픽 무능력은 운동에 대한 심장 에너지 고갈을 제한하는 보상 현상일 수 있으며 또한 능동적 이완의 동적 감속으로 인해 단축된 이완기 충전 시간의 맥락에서 확장기 충전을 증가시킬 수 있습니다. 또는 운동 시 심박출량 증가를 제한하여 운동 제한에 기여할 수 있습니다(심박출량은 심박수와 박출량의 곱이므로). HFNEF에서 이 좌심실 충전 및 심박출량 병태생리학을 조사하기 위해 우리는 심박수를 감소시키지만 수축성/루시트로픽 기능 또는 혈관 긴장도에 직접적인 영향을 미치지 않는 Ivabradine을 사용할 것입니다.

Ivabradine은 베타차단제의 사용을 견딜 수 없거나 사용에 금기인 증상이 있는 만성 안정형 협심증 환자에게 표시됩니다. 심박수가 60bpm 이상인 베타 차단제와 함께 사용할 수 있습니다. 이완기 충전/기능을 조사하기 위한 약리학적 도구로 ivabradine을 사용하여 심장 기능 및 에너지 대사에 미치는 영향을 조사합니다. Ivabradine 용량은 이전 연구(아름다운 연구)에서 광범위하게 검증되고 안전한 것으로 간주되었습니다. 일반적인 부작용은 시야의 제한된 영역에서 일시적으로 향상된 밝기이며 일반적으로 광도의 갑작스러운 변화와 흐릿한 시야에 의해 유발됩니다. 다른 일반적인 부작용으로는 서맥, 두통 및 서맥과 관련이 있을 수 있는 현기증이 있습니다.

이바브라딘은 CYP3A4에 의해 대사되며 아졸 항진균제(케토코나졸, 이트라코나졸), 마크로라이드 항생제(클라리트로마이신, 에리스로마이신, 조사마이신, 텔리트로마이신), HIV 프로테아제 억제제 및 네파조돈과 같은 강력한 CYP3A4 억제제의 병용은 금기입니다. 이바브라딘과 심박수 감소제인 딜티아젬 또는 베라파밀의 병용은 권장되지 않습니다. 이바브라딘과의 병용이 권장되지 않는 다른 약물은 QT 연장 약물(퀴니딘, 디소피라미드, 베프리딜, 소탈롤, 이부틸리드, 아미오다론, 피모자이드, 지프라시돈, 세르틴돌, 메플로퀸, 할로판트린, 펜타미딘)입니다. 이바브라딘과 베타 차단제, ACE 억제제, 안지오텐신 II 길항제, 이뇨제, 단기 및 장기 작용 질산염, HMG CoA 환원 효소 억제제, 피브레이트, 양성자 펌프 억제제, 경구 항당뇨병제, 아스피린 및 기타 항혈소판제와의 병용은 다음과 같은 것으로 밝혀졌습니다. 안전한.

임상 시험은 아니지만 이완기 생리학에서 심박수의 역할을 이해하기 시작하기 위해 HFNEF 환자와 운동 제한이 없는 고혈압 환자의 운동에 대한 심박수 감소의 영향을 평가할 것입니다.

환자 선택 HFNEF 커뮤니티 스크리닝 프로그램과 옥스퍼드의 심부전 클리닉을 통해 ESC 기준을 충족하고 추가적으로 CPEX 동안 운동 제한의 심장 패턴과 함께 최고 VO2 ≤ 85%를 갖는 30명의 HFNEF 환자를 식별할 것입니다. HFNEF가 없는 30개의 일치하는 고혈압 대조군(호흡곤란에 대한 주관적 불만 없음 및 피크 V02 > 연령 및 성별의 90% 예측됨)이 Michael Frenneaux 교수가 이끄는 연구팀에 의해 Aberdeen에서 모집되고 연구될 것입니다. 20명의 일치하는 건강한 피험자가 옥스퍼드에서 모집되어 기준선에서 연구 검사를 위한 정상적인 참조 값을 제공합니다.

연구 설계 연구 설계 요약 이 연구 프로젝트는 3개의 그룹으로 구성되며 Oxford와 Aberdeen의 2개 센터에서 수행됩니다. HFNEF와 고혈압 대조군(양성 대조군) 모두 두 가지 실험 기간으로 구성된 전향적, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 교차 디자인에 참여합니다(각각 2주 동안 이바브라딘 7.5mg bd 대 위약, 그 사이에 2주 휴약). 정상 대조군(음성 대조군)은 기준선 평가만 거치며 Ivabradine 또는 위약을 투여하지 않습니다.

그룹 1(University of Oxford) 이것은 Houman Ashrafian 박사와 S Neubauer 교수가 이끄는 연구팀이 수행할 것입니다.

최소 60세 이상의 HFNEF 환자 30명이 John Radcliffe 병원의 심부전 클리닉 또는 옥스퍼드의 HFNEF 커뮤니티 스크리닝 프로그램에서 24개월 동안 모집됩니다. 스크리닝 시 CPEX 동안 심장 운동 제한 패턴이 있는 VO2max가 ≤ 85%인 사람만 연구에 포함됩니다.

스크리닝 방문 종료 시 모든 적격 피험자는 가능한 실험 시퀀스 중 하나에 무작위로 배정됩니다. 각 피험자는 Ivabradine 7.5mg bd 또는 일치하는 위약 정제(1주기)를 투여받은 후 2주간 휴약 기간을 거친 후 마지막 2주 동안 위약 또는 Ivabradine 7.5mg bd를 투여받습니다(2주기). 피험자 및 연구 조사자는 무작위화 일정에 대해 눈이 멀 것입니다. John Radcliffe 병원에서 기준선과 두 실험 기간이 끝날 때 환자를 평가합니다. 모든 평가일은 약 4시간 동안 지속됩니다.

노인 참가자는 다음날 MRI/MRS를 수행할 수 있습니다.

그룹 2(University of Aberdeen) Michael Frenneaux 교수가 이끄는 연구팀이 수행할 것입니다. 심부전 증상이 없고 65세 이상인 일치하는 고혈압 대조군 30명이 24개월 동안 Aberdeen에서 모집됩니다. 스크리닝 시 CPEX 동안 예측된 > 90%의 VO2max를 가진 사람들만 연구에 포함될 것입니다.

노인 참가자는 다음 날 핵 연구 또는 MRI/MRS를 수행할 수 있습니다.

그룹 3(일반 피험자) 18세 이상인 20명의 일치된 일반 대조군이 24개월 동안 옥스퍼드에서 모집됩니다. 모든 참가자는 방문 1 테스트만 거치고 Ivabradine 또는 위약을 투여하지 않습니다.

연구 절차 환자의 적격성은 심부전 클리닉(Oxford), 심장 클리닉, 심장 조사 부서 및 John Radcliffe 병원의 기타 관련 클리닉(고혈압, 당뇨병 등)에 참석할 때 미리 정의된 포함/제외 기준에 따라 확인됩니다. 또는 임상 팀에 의한 고혈압/심장병 클리닉(Aberdeen Royal Infirmary).

정보에 입각한 동의 연구의 정확한 특성, 프로토콜의 의미 및 제약, 알려진 가능한 부작용 및 참여와 관련된 모든 위험을 자세히 설명하는 연구 목적 및 프로토콜에 대한 서면 및 구두 설명이 제공됩니다.

연구 평가

스크리닝 방문, 1-2시간

1. 자격 확인
2. 서면 동의를 얻습니다.
3. 병력 및 신체 검사

4. 심폐 운동 검사(CPEX)

   • VO2 최대
   • 환기 효율(VE/VCO2)
   • 호흡 교환 비율
   • 젖산 수준(선택 사항)

   적격자[CPX(그룹 1, 옥스포드) 또는 피크 V02 > 90%(그룹 2, 애버딘) 동안 운동 제한의 심장 패턴이 있는 피크 V02 ≤ 85%]만이 나머지 스크리닝 방문 연구 절차를 계속할 것입니다. 자격이 없는 참가자는 이 시점에서 연구에서 제외됩니다.

5. MLHFQ를 완료하려면
6. 휴식 ECG
7. FBC, 신장 프로필, 공복 혈당, 콜레스테롤, 간 기능, FFA 및 BNP에 대한 혈액(10ml 드로우).

스크리닝 방문 종료 시 피험자는 무작위로 Ivabradine 7.5mg 1일 2회 또는 일치하는 위약 정제에 2주 동안 배정됩니다(1주기).

방문 1(기간 1 시작 후 4시간, 2주 - 이바브라딘/위약) 스크리닝 시 모든 평가를 반복하고(다시 서면 동의를 구하지 않음) 모든 실험 제제를 중단합니다. 또한 심장 MRI 스캔이 수행됩니다.

방문 2(기간 2 시작 후 4시간, 2주 - 위약/이바브라딘) 모든 방문 1 평가를 반복하고 모든 정제를 중단합니다. 모든 피험자는 기간 2에서 사용하지 않은 모든 정제를 반환하도록 요청받을 것입니다. 연구는 방문 2가 끝날 때 종료됩니다.

건강한 지원자(그룹 3)는 모든 평가를 1회 방문으로만 받고 CPEX 스크리닝 테스트를 거치지 않거나 연구 약물을 제공받지 않습니다.