Kronotropisk inkompetences rolle i hjertesvigt med normal ejektionsfraktion (HFNEF)

BAGGRUND OG RATIONALE Omkring 50 % af patienter med hjertesvigt har en normal ejektionsfraktion (HFNEF). Selvom det traditionelt betragtes som en mere godartet lidelse end den relaterede hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion (HFREF), er dødelighedstallene for patienter med HFNEF og HFREF nu kendt for at være sammenlignelige. Overraskende nok, på trods af HFNEF's betydning som et stort sundhedsproblem, er det patofysiologiske grundlag for HFNEF'er stadig dårligt forstået, og nogle kommentatorer antyder endda, at HFNEF's patofysiologi er en variant af HFREF. Yderligere forvirrende forståelsen af ​​HFNEF inkluderede eksisterende undersøgelser heterogene patienter af stratificeret etnicitet og alder, som blev vurderet i hvile. Sådanne patienter udviser muligvis ikke den samme fysiologi som de typiske ældre kvindelige HFNEF-patienter, der oplever symptomer under anstrengelse.

Det er presserende at belyse mekanismerne bag HFNEF, da der er mangel på beviser for overhovedet at begynde at vejlede terapi. I mangel af understøttende forsøgsbevis er klinisk praksis blevet baseret på antagelser om fysiologien af ​​diastolisk (dys)funktion. For eksempel er hastighedsbegrænsning ofte anbefalet i HFNEF baseret på observationer fra det 19. århundrede af Lewis Katz om, at ved højere hjertefrekvenser forringer en afkortning af den diastoliske fyldningsperiode hjertefyldningen og resulterer i lavere slagvolumen.

Sådan empirisk praksis er præget af HFNEFs kompleksitet. Et gennemgående træk ved HFNEF er reduceret kronotropisk reserve. I et studie blev HFNEF-patienter vurderet invasivt ved hjælp af trykvolumen-løkker under basale tilstande og håndgrebsøvelser med atriel pacing ved 120 bpm. Det blev konkluderet, at ved højere hjertefrekvenser var der en signifikant afstumpning af frekvensafhængig ventrikulær afslapning, og at hastighedsrelateret diastolisk kammerstivhed kompromitterede slagvolumen, hvilket forklarer anstrengelsesbegrænsning. Andre efterforskere har bestridt afvigelsen af ​​diastolisk fyldningsbegrænsning, stiller spørgsmålstegn ved de potentielle fordele ved pulsbegrænsning ved brug af betablokkere og øger potentialet for pacing som behandling for HNEF. Vi bekræftede den svækkede kronotropiske reserve i HFNEF. Vi demonstrerede også dynamisk opbremsning af LV-afslapning under træning, der var forbundet med og potentielt kan tilskrives nedsat hjerteenergi (omend i hvile)9. Men for at bestemme pulsens relevans for utilstrækkelig anstrengelsesreserve i HFNEF, skal pulsen manipuleres i den komplekse neurohormonale, autonome og hæmodynamiske kontekst af træning. Den grundlæggende begrænsning af eksisterende undersøgelser, herunder dem, der anvender pacing og håndgreb, er, at træningsfysiologien ikke blev rekapituleret.

Cardiac MR er den mest præcise og alsidige metode til fænotypebestemmelse af hjertet i forskningsstudier og kan vurdere hjertevolumener og -masse med uovertruffen nøjagtighed og reproducerbarhed. 31P MRS er den eneste teknik, der tillader ikke-invasiv måling af hjerte-høj-energi fosfatmetabolisme in vivo. Vores afdeling har udviklet en 31P-MRS protokol, som gør det muligt at måle højenergi-phosphatmolekyler i hvile og under træning. Hjerte-lunge-anstrengelsestest med maksimal iltforbrugsmåling har vist sig at være en pålidelig mekanistisk udlæsning af integreret hjertefunktion ved hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion9 ,. Det er også sikkert og pålideligt hos ældre patienter med hjertesvigt.

Sammenfattende kan kronotropisk inkompetence enten være et kompenserende fænomen, der tjener til at begrænse hjertets energiudtømning ved træning og også øge diastolisk fyldning i sammenhæng med en forkortet diastolisk fyldningstid på grund af dynamisk opbremsning af aktiv afslapning. Alternativt kan det bidrage til træningsbegrænsning ved at begrænse øget hjertevolumen under træning (da hjertevolumen er produktet af hjertefrekvens og slagvolumen). For at undersøge denne LV-fyldning og cardiac output patofysiologi i HFNEF, vil vi anvende Ivabradin, som reducerer hjertefrekvensen, men som ikke har nogen direkte effekt på kontraktil/lusitropisk funktion eller på vaskulær tonus.

Ivabradin er indiceret til symptomatisk kronisk stabil angina patienter, som ikke er i stand til at tolerere eller med en kontraindikation for brugen af ​​betablokkere. Det kan bruges i kombination med betablokkere, hvis hjertefrekvens er > 60 slag/min. Vi vil bruge ivabradin som et farmakologisk værktøj til at undersøge diastolisk fyldning/funktion og dermed dets effekt på hjertefunktion og metabolisme af energi. Ivabradin-dosis er blevet omfattende valideret og anset for sikker i en tidligere undersøgelse (Smuk undersøgelse). De almindelige bivirkninger er forbigående øget lysstyrke i et begrænset område af synsfeltet, normalt udløst af pludselige variationer i lysintensitet og sløret syn. Andre almindelige bivirkninger er bradykardi, hovedpine og svimmelhed, muligvis relateret til bradykardi.

Ivabradin metaboliseres af CYP3A4 og samtidig brug af potente CYP3A4-hæmmere, såsom azol-antimykotika (ketoconazol, itraconazol), makrolidantibiotika (clarithromycin, erythromycin, josamycin, telithromycin), HIV-proteasehæmmere er kontra- og nefazodonhæmmere. Kombinationen af ​​ivabradin med de hjertefrekvensdæmpende midler diltiazem eller verapamil anbefales ikke. Andre lægemidler, hvor kombination med ivabradin ikke anbefales, er QT-forlængende lægemidler (quinidin, disopyramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron, pimozid, ziprasidon, sertindol, mefloquin, halofantrin, pentamidin). Kombination af ivabradin med betablokkere, ACE-hæmmere, angiotensin II-antagonister, diuretika, kort- og langtidsvirkende nitrater, HMG CoA-reduktasehæmmere, fibrater, protonpumpehæmmere, orale antidiabetika, aspirin og andre trombocythæmmende midler har vist sig at være sikker.

Selvom det ikke er et klinisk forsøg, vil vi vurdere virkningen af ​​at sænke hjertefrekvensen på træning hos patienter med HFNEF og hos matchede patienter med hypertension, men ingen træningsbegrænsning, for at begynde at forstå hjertefrekvensens rolle i diastolisk fysiologi.

Patientudvælgelse Gennem vores HFNEF community screeningprogram og via hjertesvigtsklinikker i Oxford vil vi identificere 30 patienter med HFNEF, som opfylder ESC-kriterier og derudover har peak VO2 ≤ 85 % med et hjertemønster af træningsbegrænsning under CPEX; 30 matchede hypertensive kontroller uden HFNEF (ingen subjektiv klage over åndenød og maksimal V02 > 90 % af forventet alder og køn) vil blive rekrutteret og undersøgt i Aberdeen af ​​et forskerhold ledet af professor Michael Frenneaux. 20 matchede raske forsøgspersoner vil blive rekrutteret i Oxford for at give normale referenceværdier for undersøgelsesundersøgelser ved baseline.

STUDIEDESIGN Resumé af studiedesign Dette forskningsprojekt har 3 grupper og vil blive udført i 2 forskellige centre, Oxford og Aberdeen. Både HFNEF og hypertensive kontroller (positive kontroller) vil deltage i et prospektivt, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret crossover-design bestående af to forsøgsperioder (Ivabradin 7,5 mg bd vs. placebo hver i to uger med to ugers udvaskning imellem). Normale kontroller (negative kontroller) vil kun gennemgå baseline-vurderinger og vil ikke blive givet Ivabradin eller placebo.

Gruppe 1 (University of Oxford) Dette vil blive gjort af et forskerhold ledet af Dr Houman Ashrafian og Prof S Neubauer.

30 patienter med HFNEF, som er mindst 60 år gamle, vil blive rekrutteret fra hjertesvigtsklinikken på John Radcliffe Hospital eller HFNEF community screening-programmet i Oxford over en 24-måneders periode. Kun dem med VO2max på ≤ 85 % med et hjertemønster af træningsbegrænsning under CPEX ved screening vil blive inkluderet i undersøgelsen.

Ved afslutningen af ​​screeningsbesøget vil alle kvalificerede forsøgspersoner blive tilfældigt tildelt en af ​​de mulige eksperimentelle sekvenser. Hvert forsøgsperson vil modtage enten Ivabradin 7,5 mg bd eller matchende placebotabletter (periode 1), efterfulgt af en 2-ugers udvaskningsperiode og derefter placebo eller Ivabradin 7,5 mg bd i den sidste 2-ugers periode (periode 2). Forsøgspersonen og undersøgelsesforskerne vil være blinde over for randomiseringsplanen. Patienterne vil blive evalueret ved baseline og ved afslutningen af ​​de to forsøgsperioder på John Radcliffe hospitalet. Alle evalueringsdage vil vare cirka 4 timer.

Ældre deltagere får lov til at udføre MR/MRS næste dag.

Gruppe 2 (University of Aberdeen) Dette vil blive gjort af et forskerhold ledet af professor Michael Frenneaux. 30 matchede hypertensive kontroller uden hjertesvigtssymptomer, som er mindst 65 år gamle, vil blive rekrutteret i Aberdeen over en 24-måneders periode. Kun dem med VO2max på > 90 % forudsagt under CPEX ved screening vil blive inkluderet i undersøgelsen.

Ældre deltagere får lov til at udføre nuklear undersøgelse eller MRI/MRS den næste dag.

Gruppe 3 (normale forsøgspersoner) 20 matchede normale kontroller, som er mindst 18 år gamle, vil blive rekrutteret i Oxford over en 24-måneders periode. Alle deltagere vil kun gennemgå besøg 1 test og vil ikke få Ivabradin eller placebo.

Undersøgelsesprocedurer Patienternes berettigelse vil blive kontrolleret ved foruddefinerede inklusions-/udelukkelseskriterier på tidspunktet for deltagelse i hjertesvigtsklinikken (Oxford), kardiologiske klinikker, hjerteundersøgelsesafdelingen og andre relevante klinikker på John Radcliffe hospital (såsom hypertension, diabetes e.t.c.) eller hypertension/kardiologisk klinik (Aberdeen Royal Infirmary) af det kliniske team.

Informeret samtykke Skriftlig og mundtlig forklaring af undersøgelsens formål og protokol vil blive givet med detaljeret beskrivelse af undersøgelsens nøjagtige karakter, implikationer og begrænsninger af protokollen og de kendte mulige bivirkninger og eventuelle risici forbundet med at deltage.

Studievurderinger

Screeningsbesøg, 1-2 timer

1. Tjek for berettigelse
2. Indhent skriftligt informeret samtykke
3. Anamnese og fysisk undersøgelse

4. Kardiopulmonal træningstest (CPEX)

   • VO2 max.
   • Ventilationseffektivitet (VE/VCO2)
   • Respiratorisk udvekslingsforhold
   • Laktatniveau (valgfrit)

   Kun de kvalificerede [peak V02 ≤ 85% med et hjertemønster af træningsbegrænsning under CPX (Gruppe 1, Oxford) eller peak V02 > 90% (Gruppe 2, Aberdeen)] vil fortsætte med resten af ​​screeningsbesøgets undersøgelsesprocedurer. Deltagere, der ikke er kvalificerede, vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen på dette tidspunkt.

5. For at fuldføre MLHFQ
6. Hvile-EKG
7. Blod (10 ml træk) til FBC, nyreprofil, fastende glukose, kolesterol, leverfunktion, FFA og BNP.

Ved afslutningen af ​​screeningsbesøget vil forsøgspersoner blive tilfældigt tildelt enten Ivabradin 7,5 mg to gange dagligt eller matchende placebotabletter i 2 uger (periode 1).

Besøg 1 (4 timer, 2 uger efter start Periode 1 - Ivabradin/placebo) Alle vurderinger ved screening vil blive gentaget (udover at søge skriftligt samtykke igen), og alle forsøgsmidler vil blive stoppet. Derudover vil der blive udført en hjerte-MR-scanning.

Besøg 2 (4 timer, 2 uger efter start af periode 2 - placebo/Ivabradin) Alle besøg 1 vurderinger vil blive gentaget, og alle tabletter vil blive stoppet. Alle forsøgspersoner vil blive bedt om at returnere alle ubrugte tabletter fra periode 2. Undersøgelsen afsluttes ved slutningen af ​​besøg 2.

Raske frivillige (gruppe 3) vil kun gennemgå alle vurderinger som et enkelt besøg og vil ikke gennemgå CPEX-screeningstest eller få et studielægemiddel.