Rola niewydolności chronotropowej w niewydolności serca z prawidłową frakcją wyrzutową (HFNEF)

WPROWADZENIE I UZASADNIENIE Około 50% pacjentów z niewydolnością serca ma prawidłową frakcję wyrzutową (HFNEF). Chociaż tradycyjnie uważano, że choroba jest łagodniejsza niż związana z nią niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFREF), obecnie wiadomo, że śmiertelność pacjentów z HFNEF i HFREF jest porównywalna. Co zaskakujące, pomimo znaczenia HFNEF jako głównego problemu zdrowotnego, patofizjologiczne podstawy HFNEF pozostają słabo poznane, a niektórzy komentatorzy sugerują nawet, że patofizjologia HFNEF jest wariantem HFREF. Co więcej, utrudniając zrozumienie HFNEF, istniejące badania obejmowały heterogennych pacjentów o różnym pochodzeniu etnicznym i wieku, których oceniano w spoczynku. Tacy pacjenci mogą nie wykazywać takiej samej fizjologii jak typowo starsze pacjentki z HFNEF, które doświadczają objawów podczas wysiłku.

Wyjaśnienie mechanizmów leżących u podstaw HFNEF jest pilne, ponieważ istnieje niedostatek dowodów, aby nawet zacząć kierować terapią. Wobec braku potwierdzających dowodów z badań klinicznych praktyka kliniczna została oparta na założeniach dotyczących fizjologii funkcji rozkurczowej (dys)rozkurczowej. Na przykład ograniczenie częstości często zaleca się w HFNEF w oparciu o XIX-wieczne obserwacje Lewisa Katza, że ​​przy wyższej częstości akcji serca skrócenie okresu napełniania rozkurczowego upośledza napełnianie serca i skutkuje mniejszą objętością wyrzutową.

Takie praktyki empiryczne są nękane przez złożoność HFNEF. Stałą cechą HFNEF jest zmniejszona rezerwa chronotropowa. W jednym badaniu pacjentów z HFNEF oceniano inwazyjnie, stosując pętle ciśnienie-objętość podczas podstawowych warunków i ćwiczeń z uchwytem ze stymulacją przedsionkową przy 120 uderzeniach na minutę. Stwierdzono, że przy wyższych częstościach akcji serca dochodziło do znacznego osłabienia relaksacji komór zależnej od częstotliwości, a sztywność komory rozkurczowej związana z częstością zmniejszała objętość wyrzutową, wyjaśniając ograniczenie wysiłkowe. Inni badacze kwestionowali nieprawidłowość ograniczenia napełniania rozkurczowego, kwestionując potencjalne korzyści z ograniczenia częstości akcji serca za pomocą beta-adrenolityków i zwiększając potencjał stymulacji jako leczenia HNEF. Potwierdziliśmy upośledzoną rezerwę chronotropową w HFNEF. Wykazaliśmy również dynamiczne spowolnienie relaksacji LV podczas wysiłku, które było związane i potencjalnie można je przypisać zaburzonej energetyce serca (choć w spoczynku)9. Jednak, aby określić związek częstości akcji serca z niewystarczającą rezerwą wysiłkową w HFNEF, należy manipulować częstością akcji serca w złożonym neurohormonalnym, autonomicznym i hemodynamicznym kontekście ćwiczeń. Podstawowym ograniczeniem istniejących badań, w tym wykorzystujących stymulację i trzymanie za rękę, jest to, że fizjologia ćwiczeń nie została podsumowana.

Rezonans magnetyczny serca jest najdokładniejszą i wszechstronną metodą fenotypowania serca w badaniach naukowych i umożliwia ocenę objętości i masy serca z niezrównaną dokładnością i powtarzalnością. 31P MRS jest jedyną techniką, która umożliwia nieinwazyjny pomiar metabolizmu fosforanów wysokoenergetycznych w sercu in vivo. Nasz zakład opracował protokół 31P-MRS, który pozwala na pomiar cząsteczek fosforanów o wysokiej energii w spoczynku i podczas wysiłku Wykazano, że testy wysiłkowe krążeniowo-oddechowe z pomiarem szczytowego zużycia tlenu są wiarygodnym mechanistycznym odczytem zintegrowanej funkcji serca w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową9 ,. Jest również bezpieczny i niezawodny u pacjentów w podeszłym wieku z niewydolnością serca.

Podsumowując, niewydolność chronotropowa może być zjawiskiem kompensacyjnym służącym ograniczeniu wyczerpania energetycznego serca podczas wysiłku, a także zwiększaniu napełniania rozkurczowego w kontekście skróconego czasu napełniania rozkurczowego z powodu dynamicznego spowolnienia czynnej relaksacji. Alternatywnie może przyczynić się do ograniczenia ćwiczeń poprzez ograniczenie zwiększenia pojemności minutowej serca podczas ćwiczeń (ponieważ pojemność minutowa serca jest iloczynem częstości akcji serca i objętości wyrzutowej). W celu zbadania patofizjologii napełniania LV i rzutu serca w HFNEF zastosujemy iwabradynę, która zmniejsza częstość akcji serca, ale nie ma bezpośredniego wpływu na funkcję kurczliwości/luzytropii ani na napięcie naczyniowe.

Iwabradyna jest wskazana u pacjentów z objawową przewlekłą stabilną dusznicą bolesną, którzy nie tolerują lub mają przeciwwskazania do stosowania beta-adrenolityków. Może być stosowany w połączeniu z beta-blokerami, których częstość akcji serca wynosi > 60 uderzeń na minutę. Wykorzystamy iwabradynę jako narzędzie farmakologiczne do badania napełniania/funkcji rozkurczowej, a tym samym jej wpływu na czynność serca i metabolizm energetyczny. Dawka iwabradyny została szeroko potwierdzona i uznana za bezpieczną w poprzednim badaniu (badanie Piękne). Częstymi działaniami niepożądanymi są przejściowe zwiększenie jasności w ograniczonym obszarze pola widzenia, zwykle wywołane nagłymi zmianami natężenia światła i niewyraźnym widzeniem. Inne częste działania niepożądane to bradykardia, ból głowy i zawroty głowy, prawdopodobnie związane z bradykardią.

Iwabradyna jest metabolizowana przez CYP3A4 i jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, itrakonazol), antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna, jozamycyna, telitromycyna), inhibitory proteazy HIV i nefazodon jest przeciwwskazane. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania iwabradyny z lekami zmniejszającymi częstość akcji serca, diltiazemem lub werapamilem. Inne leki, których skojarzenie z iwabradyną nie jest zalecane, to leki wydłużające odstęp QT (chinidyna, dyzopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron, pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna). Stwierdzono, że skojarzenie iwabradyny z beta-blokerami, inhibitorami ACE, antagonistami angiotensyny II, lekami moczopędnymi, krótko i długo działającymi azotanami, inhibitorami reduktazy HMG-CoA, fibratami, inhibitorami pompy protonowej, doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, kwasem acetylosalicylowym i innymi lekami przeciwpłytkowymi jest bezpieczny.

Chociaż nie jest to badanie kliniczne, ocenimy wpływ obniżenia częstości akcji serca na wysiłek fizyczny u pacjentów z HFNEF i dopasowanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ale bez ograniczeń ćwiczeń, aby zacząć rozumieć rolę częstości akcji serca w fizjologii rozkurczu.

Selekcja pacjentów W ramach naszego programu badań przesiewowych społeczności HFNEF oraz za pośrednictwem klinik niewydolności serca w Oksfordzie zidentyfikujemy 30 pacjentów z HFNEF, którzy spełniają kryteria ESC i dodatkowo mają szczytowe VO2 ≤ 85% z kardiologicznym wzorcem ograniczenia wysiłku podczas CPEX; 30 dopasowanych grup kontrolnych z nadciśnieniem tętniczym bez HFNEF (brak subiektywnej skargi na duszność i szczytowe V02 > 90% przewidywanej wieku i płci) zostanie wybranych i zbadanych w Aberdeen przez zespół badawczy kierowany przez profesora Michaela Frenneaux. 20 dopasowanych zdrowych osób zostanie zwerbowanych w Oksfordzie, aby zapewnić normalne wartości referencyjne do badań naukowych na początku badania.

PROJEKT BADANIA Podsumowanie projektu badania Ten projekt badawczy obejmuje 3 grupy i zostanie przeprowadzony w 2 różnych ośrodkach, Oksfordzie i Aberdeen. Zarówno grupa kontrolna HFNEF, jak i grupa kontrolna z nadciśnieniem (kontrola pozytywna) będą uczestniczyć w prospektywnym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo projekcie naprzemiennym, składającym się z dwóch okresów eksperymentalnych (Iwabradyna 7,5 mg bd vs. placebo, każdy przez dwa tygodnie z dwutygodniowym wymywaniem pomiędzy nimi). Normalne grupy kontrolne (kontrole ujemne) będą poddawane jedynie ocenie wyjściowej i nie otrzymają Iwabradyny ani placebo.

Grupa 1 (Uniwersytet Oksfordzki) Zostanie to przeprowadzone przez zespół badawczy kierowany przez dr Houmana Ashrafiana i prof. S. Neubauera.

30 pacjentów z HFNEF w wieku co najmniej 60 lat zostanie zrekrutowanych z kliniki niewydolności serca w John Radcliffe Hospital lub do programu badań przesiewowych społeczności HFNEF w Oksfordzie w okresie 24 miesięcy. Do badania zostaną włączone tylko osoby z VO2max ≤ 85%, u których występuje sercowy wzorzec ograniczenia wysiłku podczas CPEX podczas badania przesiewowego.

Na koniec wizyty przesiewowej wszyscy kwalifikujący się pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z możliwych sekwencji eksperymentalnych. Każdy pacjent otrzyma albo Iwabradynę 7,5 mg dwa razy dziennie, albo odpowiednie tabletki placebo (Okres 1), po czym nastąpi 2-tygodniowy okres wypłukiwania, a następnie placebo lub Iwabradyna 7,5 mg dwa razy dziennie przez ostatni okres 2 tygodni (Okres 2). Badacze badani i badani będą ślepi na harmonogram randomizacji. Pacjenci będą oceniani na początku i na końcu dwóch okresów eksperymentalnych w szpitalu Johna Radcliffe'a. Wszystkie dni ewaluacyjne będą trwały około 4 godzin.

Osoby w podeszłym wieku będą mogły wykonać MRI/MRS następnego dnia.

Grupa 2 (Uniwersytet w Aberdeen) Zostanie to przeprowadzone przez zespół badawczy kierowany przez profesora Michaela Frenneaux. 30 dopasowanych osób z nadciśnieniem tętniczym, bez objawów niewydolności serca, w wieku co najmniej 65 lat, zostanie zatrudnionych w Aberdeen w okresie 24 miesięcy. Tylko osoby z VO2max > 90% przewidywanym podczas CPEX podczas badania przesiewowego zostaną włączone do badania.

Osoby w podeszłym wieku będą mogły wykonać badanie jądrowe lub MRI/MRS następnego dnia.

Grupa 3 (normalni badani) 20 dopasowanych normalnych osób kontrolnych, które mają co najmniej 18 lat, zostanie zatrudnionych w Oksfordzie przez okres 24 miesięcy. Wszyscy uczestnicy przejdą testy tylko podczas wizyty 1. i nie otrzymają ani iwabradyny, ani placebo.

Procedury badania Kwalifikacja pacjentów zostanie sprawdzona na podstawie wstępnie zdefiniowanych kryteriów włączenia/wyłączenia w czasie zgłoszenia do kliniki niewydolności serca (Oxford), klinik kardiologicznych, oddziału badań kardiologicznych i innych odpowiednich klinik w szpitalu Johna Radcliffe'a (takich jak nadciśnienie, cukrzyca itp.) lub klinika nadciśnienia/kardiologii (Aberdeen Royal Infirmary) przez zespół kliniczny.

Świadoma zgoda Zostanie dostarczone pisemne i ustne wyjaśnienie celów i protokołu badania, wyszczególniające dokładny charakter badania, implikacje i ograniczenia protokołu oraz znane możliwe skutki uboczne i wszelkie zagrożenia związane z wzięciem udziału.

Oceny studiów

Wizyta przesiewowa, 1-2 godziny

1. Sprawdź, czy się kwalifikujesz
2. Uzyskaj pisemną świadomą zgodę
3. Historia i badanie fizykalne

4. Test wysiłkowy krążeniowo-oddechowy (CPEX)

   • VO2 maks.
   • Wydajność wentylacji (VE/VCO2)
   • Współczynnik wymiany oddechowej
   • Poziom mleczanu (opcjonalnie)

   Tylko osoby kwalifikujące się [szczytowe V02 ≤ 85% z ograniczeniem wysiłkowym serca podczas CPX (Grupa 1, Oxford) lub szczytowe V02 > 90% (Grupa 2, Aberdeen)] będą kontynuować pozostałe procedury badania przesiewowego. Uczestnicy, którzy nie kwalifikują się, zostaną w tym momencie wycofani z badania.

5. Aby ukończyć MLHFQ
6. EKG spoczynkowe
7. Krew (pobranie 10 ml) na FBC, profil nerkowy, glukozę na czczo, cholesterol, czynność wątroby, FFA i BNP.

Pod koniec wizyty przesiewowej uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej iwabradynę w dawce 7,5 mg dwa razy dziennie lub odpowiednie tabletki placebo przez 2 tygodnie (okres 1).

Wizyta 1 (4 godziny, 2 tygodnie po rozpoczęciu Okresu 1 – Iwabradyna/placebo) Wszystkie oceny podczas badań przesiewowych zostaną powtórzone (z wyjątkiem ponownego uzyskania pisemnej zgody) i wszystkie środki eksperymentalne zostaną zatrzymane. Dodatkowo zostanie wykonane badanie rezonansem magnetycznym serca.

Wizyta 2 (4 godziny, 2 tygodnie po rozpoczęciu Okresu 2 – placebo/Iwabradyna) Wszystkie oceny podczas wizyty 1 zostaną powtórzone i wszystkie tabletki zostaną przerwane. Wszyscy uczestnicy zostaną poproszeni o zwrot wszystkich niewykorzystanych tabletek z Okresu 2. Badanie zakończy się wraz z końcem Wizyty 2.

Zdrowi ochotnicy (grupa 3) zostaną poddani wszystkim ocenom podczas jednej wizyty i nie zostaną poddani badaniu przesiewowemu CPEX ani nie otrzymają badanego leku.