Il ruolo dell'incompetenza cronotropa nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione normale (HFNEF)

CONTESTO E RAZIONALE Circa il 50% dei pazienti con scompenso cardiaco ha una frazione di eiezione normale (HFNEF). Sebbene tradizionalmente considerata una malattia più benigna rispetto all'insufficienza cardiaca correlata con frazione di eiezione ridotta (HFREF), i dati sulla mortalità per i pazienti con HFNEF e HFREF sono ora noti per essere comparabili. Sorprendentemente, nonostante l'importanza dell'HFNEF come principale preoccupazione per la salute, la base fisiopatologica dell'HFNEF rimane poco compresa con alcuni commentatori che suggeriscono addirittura che la fisiopatologia dell'HFNEF sia una variante dell'HFNEF. Confondendo ulteriormente la comprensione dell'HFNEF, gli studi esistenti includevano pazienti eterogenei di etnie ed età stratificate che sono stati valutati a riposo. Tali pazienti potrebbero non presentare la stessa fisiologia delle pazienti tipicamente anziane con HFNEF che manifestano sintomi durante lo sforzo.

È urgente chiarire i meccanismi alla base dell'HFNEF poiché vi sono scarse prove per iniziare a guidare la terapia. In assenza di prove sperimentali a sostegno, la pratica clinica è stata basata su ipotesi formulate riguardo alla fisiologia della (dis)funzione diastolica. Ad esempio, la limitazione della frequenza è spesso sostenuta nell'HFNEF sulla base delle osservazioni del XIX secolo di Lewis Katz secondo cui a frequenze cardiache più elevate, l'accorciamento del periodo di riempimento diastolico compromette il riempimento cardiaco e si traduce in volumi di ictus inferiori.

Tali pratiche empiriche sono afflitte dalla complessità di HFNEF. Una caratteristica costante di HFNEF è la ridotta riserva cronotropa. In uno studio i pazienti con HFNEF sono stati valutati in modo invasivo utilizzando loop pressione-volume durante condizioni basali ed esercizio di presa con stimolazione atriale a 120 bpm. Si è concluso che a frequenze cardiache più elevate si verificava un significativo smorzamento del rilassamento ventricolare dipendente dalla frequenza e che la rigidità della camera diastolica correlata alla frequenza comprometteva la gittata sistolica spiegando la limitazione dello sforzo. Altri ricercatori hanno contestato l'aberrazione della limitazione del riempimento diastolico, mettendo in discussione i potenziali benefici della limitazione della frequenza cardiaca utilizzando i beta-bloccanti e aumentando il potenziale della stimolazione come trattamento per l'HNEF. Abbiamo confermato la ridotta riserva cronotropa in HFNEF. Abbiamo anche dimostrato un rallentamento dinamico del rilassamento del ventricolo sinistro durante l'esercizio che era associato e potenzialmente attribuibile a un'energetica cardiaca compromessa (sebbene a riposo)9. Tuttavia, per determinare la pertinenza della frequenza cardiaca a una riserva di sforzo inadeguata nell'HFNEF, la frequenza cardiaca deve essere manipolata nel complesso contesto neuroormonale, autonomo ed emodinamico dell'esercizio. Il limite fondamentale degli studi esistenti, compresi quelli che utilizzano il ritmo e la presa delle mani, è che la fisiologia dell'esercizio non è stata ricapitolata.

La RM cardiaca è il metodo più accurato e versatile per la fenotipizzazione del cuore negli studi di ricerca e può valutare i volumi e la massa cardiaci con precisione e riproducibilità senza pari. 31P MRS è l'unica tecnica che consente la misurazione non invasiva del metabolismo del fosfato cardiaco ad alta energia in vivo. Il nostro dipartimento ha sviluppato un protocollo 31P-MRS che consente di misurare le molecole di fosfato ad alta energia a riposo e durante l'esercizio Il test da sforzo cardiopolmonare con la misurazione del consumo di picco di ossigeno ha dimostrato di essere una lettura meccanicistica affidabile della funzione cardiaca integrata nell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata9 ,. È anche sicuro e affidabile nei pazienti anziani con insufficienza cardiaca.

In sintesi, l'incompetenza cronotropa potrebbe essere un fenomeno compensatorio che serve a limitare l'esaurimento energetico cardiaco durante l'esercizio e anche ad aumentare il riempimento diastolico nel contesto di un tempo di riempimento diastolico abbreviato dovuto al rallentamento dinamico del rilassamento attivo. In alternativa, potrebbe contribuire alla limitazione dell'esercizio limitando l'aumento della gittata cardiaca durante l'esercizio (poiché la gittata cardiaca è il prodotto della frequenza cardiaca e della gittata sistolica). Per indagare la patofisiologia del riempimento del ventricolo sinistro e della gittata cardiaca nell'HFNEF, utilizzeremo l'ivabradina, che riduce la frequenza cardiaca ma non ha alcun effetto diretto sulla funzione contrattile/lusitropica o sul tono vascolare.

L'ivabradina è indicata nei pazienti con angina stabile cronica sintomatica che non tollerano o con una controindicazione all'uso di beta-bloccanti. Può essere utilizzato in combinazione con beta-bloccanti la cui frequenza cardiaca è > 60 bpm. Useremo l'ivabradina come strumento farmacologico per studiare il riempimento/funzione diastolica e quindi il suo effetto sulla funzione cardiaca e sul metabolismo energetico. La dose di ivabradina è stata ampiamente convalidata e ritenuta sicura in uno studio precedente (studio Beautiful). Gli effetti indesiderati comuni sono un aumento transitorio della luminosità in un'area limitata del campo visivo, generalmente innescato da improvvise variazioni dell'intensità della luce e visione offuscata. Altri effetti indesiderati comuni sono bradicardia, mal di testa e vertigini possibilmente correlati alla bradicardia.

L'ivabradina è metabolizzata dal CYP3A4 e l'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 come antimicotici azolici (ketoconazolo, itraconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina, josamicina, telitromicina), inibitori della proteasi dell'HIV e nefazodone è controindicato. La combinazione di ivabradina con gli agenti che riducono la frequenza cardiaca diltiazem o verapamil non è raccomandata. Altri farmaci per i quali l'associazione con ivabradina non è raccomandata sono i farmaci per il prolungamento dell'intervallo QT (chinidina, disopiramide, bepridil, sotalolo, ibutilide, amiodarone, pimozide, ziprasidone, sertindolo, meflochina, alofantrina, pentamidina). La combinazione di ivabradina con beta-bloccanti, ACE-inibitori, antagonisti dell'angiotensina II, diuretici, nitrati a breve e lunga durata d'azione, inibitori della HMG-CoA reduttasi, fibrati, inibitori della pompa protonica, antidiabetici orali, aspirina e altri agenti antiaggreganti piastrinici è risultata efficace sicuro.

Sebbene non sia uno studio clinico, valuteremo l'impatto dell'abbassamento della frequenza cardiaca sull'esercizio in pazienti con HFNEF e in pazienti abbinati con ipertensione ma nessuna limitazione all'esercizio per iniziare a comprendere il ruolo della frequenza cardiaca nella fisiologia diastolica.

Selezione dei pazienti Attraverso il nostro programma di screening della comunità HFNEF e tramite le cliniche per l'insufficienza cardiaca a Oxford, identificheremo 30 pazienti con HFNEF che soddisfano i criteri ESC e inoltre hanno un VO2 di picco ≤ 85% con un pattern cardiaco di limitazione dell'esercizio durante CPEX; 30 controlli ipertesi abbinati senza HFNEF (nessuna lamentela soggettiva di dispnea e picco V02> 90% dell'età e del sesso previsti) saranno reclutati e studiati ad Aberdeen da un gruppo di ricerca guidato dal professor Michael Frenneaux. 20 soggetti sani abbinati saranno reclutati a Oxford per fornire valori di riferimento normali per gli esami di studio al basale.

DISEGNO DELLO STUDIO Sintesi del disegno dello studio Questo progetto di ricerca ha 3 gruppi e sarà svolto in 2 diversi centri, Oxford e Aberdeen. Sia l'HFNEF che i controlli ipertesi (controlli positivi) parteciperanno a un progetto crossover prospettico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, costituito da due periodi sperimentali (Ivabradina 7,5 mg bd vs placebo ciascuno per due settimane con due settimane di washout in mezzo). I controlli normali (controlli negativi) saranno sottoposti solo a valutazioni di base e non riceveranno Ivabradina o placebo.

Gruppo 1 (Università di Oxford) Questo sarà svolto da un gruppo di ricerca guidato dal Dr Houman Ashrafian e dal Prof S Neubauer.

30 pazienti con HFNEF, che hanno almeno 60 anni saranno reclutati dalla clinica per l'insufficienza cardiaca presso il John Radcliffe Hospital o dal programma di screening della comunità HFNEF di Oxford per un periodo di 24 mesi. Saranno inclusi nello studio solo quelli con VO2max ≤ 85% con un pattern cardiaco di limitazione dell'esercizio durante CPEX allo screening.

Al termine della visita di screening, tutti i soggetti idonei saranno assegnati in modo casuale a una delle possibili sequenze sperimentali. Ogni soggetto riceverà Ivabradina 7,5 mg bd o compresse placebo corrispondenti (Periodo 1), seguito da un periodo di washout di 2 settimane, e quindi placebo o Ivabradina 7,5 mg bd per il periodo finale di 2 settimane (Periodo 2). Il soggetto e gli investigatori dello studio saranno ciechi rispetto al programma di randomizzazione. I pazienti saranno valutati al basale e alla fine dei due periodi sperimentali presso l'ospedale John Radcliffe. Tutte le giornate di valutazione dureranno circa 4 ore.

I partecipanti anziani potranno eseguire MRI/MRS il giorno successivo.

Gruppo 2 (Università di Aberdeen) Questo sarà svolto da un gruppo di ricerca guidato dal professor Michael Frenneaux. 30 controlli ipertesi abbinati, senza sintomi di insufficienza cardiaca che hanno almeno 65 anni saranno reclutati ad Aberdeen per un periodo di 24 mesi. Saranno inclusi nello studio solo quelli con VO2max > 90% previsto durante CPEX allo screening.

I partecipanti anziani potranno eseguire lo studio nucleare o MRI/MRS il giorno successivo.

Gruppo 3 (soggetti normali) 20 controlli normali abbinati, che hanno almeno 18 anni saranno reclutati a Oxford per un periodo di 24 mesi. Tutti i partecipanti saranno sottoposti solo ai test della Visita 1 e non riceveranno Ivabradina o placebo.

Procedure dello studio L'idoneità dei pazienti sarà verificata in base a criteri di inclusione/esclusione predefiniti al momento della frequenza alla clinica per l'insufficienza cardiaca (Oxford), alle cliniche di cardiologia, al dipartimento di indagini cardiache e ad altre cliniche pertinenti nell'ospedale John Radcliffe (come ipertensione, diabete ecc.) o clinica per l'ipertensione/cardiologia (Aberdeen Royal Infirmary) dal team clinico.

Consenso informato Verrà fornita una spiegazione scritta e verbale degli obiettivi e del protocollo dello studio, specificando l'esatta natura dello studio, le implicazioni ei vincoli del protocollo ei possibili effetti collaterali noti e gli eventuali rischi connessi alla partecipazione.

Valutazioni di studio

Visita di screening, 1-2 ore

1. Verifica l'idoneità
2. Ottenere il consenso informato scritto
3. Anamnesi ed esame fisico

4. Test da sforzo cardiopolmonare (CPEX)

   • VO2max.
   • Efficienza ventilatoria (VE/VCO2)
   • Rapporto di scambio respiratorio
   • Livello di lattato (facoltativo)

   Solo quelli idonei [picco V02 ≤ 85% con un modello cardiaco di limitazione dell'esercizio durante CPX (Gruppo 1, Oxford) o picco V02> 90% (Gruppo 2, Aberdeen)] continueranno con il resto delle procedure di studio della visita di screening. I partecipanti che non sono idonei saranno ritirati dallo studio a questo punto.

5. Per completare MLHFQ
6. ECG a riposo
7. Sangue (estrazione da 10 ml) per FBC, profilo renale, glicemia a digiuno, colesterolo, funzionalità epatica, FFA e BNP.

Alla fine della visita di screening, i soggetti verranno assegnati in modo casuale a Ivabradina 7,5 mg due volte al giorno o compresse placebo corrispondenti per 2 settimane (Periodo 1).

Visita 1 (4 ore, 2 settimane dopo l'inizio del Periodo 1 - Ivabradina/placebo) Tutte le valutazioni allo screening verranno ripetute (salvo richiesta di nuovo consenso scritto) e tutti gli agenti sperimentali verranno interrotti. Inoltre verrà eseguita una scansione MRI cardiaca.

Visita 2 (4 ore, 2 settimane dopo l'inizio del Periodo 2 - placebo/Ivabradina) Tutte le valutazioni della visita 1 verranno ripetute e tutte le compresse verranno interrotte. A tutti i soggetti verrà richiesto di restituire tutte le compresse non utilizzate del Periodo 2. Lo studio terminerà alla fine della Visita 2.

I volontari sani (gruppo 3) saranno sottoposti a tutte le valutazioni solo in un'unica visita e non saranno sottoposti al test di screening CPEX o non riceveranno un farmaco in studio.