De rol van chronotrope incompetentie bij hartfalen met normale ejectiefractie (HFNEF)

ACHTERGROND EN RATIONALE Ongeveer 50% van de patiënten met hartfalen heeft een normale ejectiefractie (HFNEF). Hoewel traditioneel beschouwd als een meer goedaardige aandoening dan het gerelateerde hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFREF), is nu bekend dat de sterftecijfers voor patiënten met HFNEF en HFREF vergelijkbaar zijn. Verrassend genoeg blijft de pathofysiologische basis van HFNEF, ondanks het belang van HFNEF als een belangrijk gezondheidsrisico, slecht begrepen en sommige commentatoren suggereren zelfs dat de pathofysiologie van HFNEF een variant is van HFREF. Het begrip van HFNEF werd verder verstoord doordat bestaande onderzoeken heterogene patiënten van gestratificeerde etniciteiten en leeftijden omvatten die in rust werden beoordeeld. Dergelijke patiënten vertonen mogelijk niet dezelfde fysiologie als de typisch oudere vrouwelijke HFNEF-patiënten die symptomen ervaren tijdens inspanning.

Het ophelderen van de mechanismen die ten grondslag liggen aan HFNEF is dringend, aangezien er een gebrek aan bewijs is om zelfs maar te beginnen met het begeleiden van therapie. Bij gebrek aan ondersteunend onderzoeksbewijs is de klinische praktijk gebaseerd op aannames met betrekking tot de fysiologie van de diastolische (dys)functie. Frequentiebeperking wordt bijvoorbeeld vaak bepleit in HFNEF op basis van de 19e-eeuwse observaties van Lewis Katz dat bij hogere hartslagen een verkorting van de diastolische vulperiode de hartvulling schaadt en resulteert in lagere slagvolumes.

Dergelijke empirische praktijken worden geteisterd door de complexiteit van HFNEF. Een consistent kenmerk van HFNEF is de verminderde chronotrope reserve. In één onderzoek werden HFNEF-patiënten invasief beoordeeld met behulp van druk-volume-loops tijdens basale condities en handgreepoefeningen met atriale stimulatie op 120 bpm. Er werd geconcludeerd dat er bij hogere hartfrequenties een significante afstomping van de frequentieafhankelijke ventriculaire relaxatie was en dat frequentiegerelateerde diastolische kamerstijfheid het slagvolume in gevaar bracht, wat de inspanningsbeperking verklaart. Andere onderzoekers hebben de afwijking van diastolische vullingsbeperking betwist, de mogelijke voordelen van hartslagbeperking met behulp van bètablokkers in twijfel getrokken en het potentieel voor pacing als behandeling voor HNEF verhoogd. We hebben de verminderde chronotrope reserve in HFNEF bevestigd. We hebben ook een dynamische vertraging van de LV-relaxatie tijdens inspanning aangetoond, die geassocieerd was met en mogelijk toe te schrijven was aan verminderde cardiale energetica (zij het in rust)9. Om echter de relevantie van de hartslag voor onvoldoende inspanningsreserve in HFNEF te bepalen, moet de hartslag worden gemanipuleerd in de complexe neurohormonale, autonome en hemodynamische context van inspanning. De fundamentele beperking van bestaande onderzoeken, inclusief onderzoeken die gebruik maken van pacing en handgreep, is dat de inspanningsfysiologie niet is gerecapituleerd.

Cardiale MR is de meest nauwkeurige en veelzijdige methode voor het fenotyperen van het hart in onderzoeksstudies, en kan hartvolumes en -massa beoordelen met een ongeëvenaarde nauwkeurigheid en reproduceerbaarheid. 31P MRS is de enige techniek die niet-invasieve meting van het cardiale hoogenergetische fosfaatmetabolisme in vivo mogelijk maakt. Onze afdeling heeft een 31P-MRS-protocol ontwikkeld waarmee hoogenergetische fosfaatmoleculen in rust en tijdens inspanning kunnen worden gemeten Cardiopulmonale inspanningstesten met meting van het piekzuurstofverbruik hebben aangetoond een betrouwbare mechanistische uitlezing te zijn van de geïntegreerde hartfunctie bij hartfalen met behouden ejectiefractie9 ,. Het is ook veilig en betrouwbaar bij oudere patiënten met hartfalen.

Samenvattend kan chronotrope incompetentie ofwel een compenserend fenomeen zijn dat dient om de energetische uitputting van het hart tijdens inspanning te beperken, ofwel een toenemende diastolische vulling in de context van een verkorte diastolische vullingstijd als gevolg van dynamische vertraging van actieve ontspanning. Als alternatief zou het kunnen bijdragen aan inspanningsbeperking door de toename van het hartminuutvolume bij inspanning te beperken (aangezien hartminuutvolume het product is van hartslag en slagvolume). Om deze LV-vulling en cardiale outputpathofysiologie bij HFNEF te onderzoeken, zullen we Ivabradine gebruiken, dat de hartslag verlaagt maar geen direct effect heeft op de contractiele/lusitrope functie of op de vasculaire tonus.

Ivabradine is geïndiceerd bij patiënten met symptomatische chronische stabiele angina pectoris die het gebruik van bètablokkers niet kunnen verdragen of er een contra-indicatie voor hebben. Het kan worden gebruikt in combinatie met bètablokkers waarvan de hartslag > 60 bpm is. We zullen ivabradine gebruiken als een farmacologisch hulpmiddel om de diastolische vulling/functie te onderzoeken en dus het effect ervan op de hartfunctie en het energiemetabolisme. De dosis ivabradine is uitgebreid gevalideerd en als veilig beschouwd in een eerdere studie (Mooie studie). De vaak voorkomende bijwerkingen zijn een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gebied van het gezichtsveld, meestal veroorzaakt door plotselinge variaties in de lichtintensiteit en wazig zien. Andere vaak voorkomende bijwerkingen zijn bradycardie, hoofdpijn en duizeligheid, mogelijk gerelateerd aan bradycardie.

Ivabradine wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en het gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-remmers zoals azol-antischimmelmiddelen (ketoconazol, itraconazol), macrolide-antibiotica (claritromycine, erytromycine, josamycine, telitromycine), hiv-proteaseremmers en nefazodon is gecontra-indiceerd. De combinatie van ivabradine met de hartslagverlagende middelen diltiazem of verapamil wordt niet aanbevolen. Andere geneesmiddelen waarvan de combinatie met ivabradine niet wordt aanbevolen, zijn QT-verlengingsmiddelen (kinidine, disopyramide, bepridil, sotalol, ibutilide, amiodaron, pimozide, ziprasidon, sertindol, mefloquine, halofantrine, pentamidine). Combinatie van ivabradine met bètablokkers, ACE-remmers, angiotensine-II-antagonisten, diuretica, kort- en langwerkende nitraten, HMG-CoA-reductaseremmers, fibraten, protonpompremmers, orale antidiabetica, aspirine en andere bloedplaatjesaggregatieremmers is veilig.

Hoewel het geen klinische studie is, zullen we de impact van een verlaging van de hartslag op lichaamsbeweging beoordelen bij patiënten met HFNEF en bij gematchte patiënten met hypertensie maar zonder inspanningsbeperking om de rol van de hartslag in de diastolische fysiologie te begrijpen.

Patiëntselectie Via ons HFNEF-gemeenschapsscreeningprogramma en via hartfalenklinieken in Oxford zullen we 30 patiënten met HFNEF identificeren die voldoen aan de ESC-criteria en bovendien een piek-VO2 ≤ 85% hebben met een hartpatroon van inspanningsbeperking tijdens CPEX; 30 gematchte hypertensieve controles zonder HFNEF (geen subjectieve klacht van kortademigheid en piek V02 > 90% van voorspelde leeftijd en geslacht) zullen worden aangeworven en bestudeerd in Aberdeen door een onderzoeksteam onder leiding van professor Michael Frenneaux. 20 gematchte gezonde proefpersonen zullen worden aangeworven in Oxford om normale referentiewaarden te leveren voor studieonderzoeken bij baseline.

STUDIEOPZET Samenvatting van de onderzoeksopzet Dit onderzoeksproject heeft 3 groepen en wordt uitgevoerd in 2 verschillende centra, Oxford en Aberdeen. Zowel HFNEF als hypertensieve controles (positieve controles) zullen deelnemen aan een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde cross-over opzet bestaande uit twee experimentele perioden (Ivabradine 7,5 mg tweemaal daags versus placebo elk gedurende twee weken met twee weken wash-out ertussen). Normale controles (negatieve controles) ondergaan alleen basisbeoordelingen en krijgen geen ivabradine of placebo.

Groep 1 (Universiteit van Oxford) Dit zal worden gedaan door een onderzoeksteam onder leiding van dr. Houman Ashrafian en prof. S. Neubauer.

30 patiënten met HFNEF, die minstens 60 jaar oud zijn, zullen gedurende een periode van 24 maanden worden gerekruteerd uit de hartfalenkliniek van het John Radcliffe Hospital of het HFNEF-gemeenschapsscreeningprogramma in Oxford. Alleen degenen met een VO2max van ≤ 85% met een hartpatroon van inspanningsbeperking tijdens CPEX bij screening zullen in het onderzoek worden opgenomen.

Aan het einde van het screeningbezoek worden alle in aanmerking komende proefpersonen willekeurig toegewezen aan een van de mogelijke experimentele sequenties. Elke proefpersoon krijgt ofwel Ivabradine 7,5 mg tweemaal daags of bijpassende placebotabletten (periode 1), gevolgd door een wash-outperiode van 2 weken, en vervolgens placebo of Ivabradine 7,5 mg tweemaal daags voor de laatste periode van 2 weken (periode 2). De proefpersoon en de onderzoeksonderzoekers zullen blind zijn voor het randomisatieschema. Patiënten zullen bij aanvang en aan het einde van de twee experimentele perioden in het John Radcliffe-ziekenhuis worden geëvalueerd. Alle evaluatiedagen zullen ongeveer 4 uur duren.

Oudere deelnemers mogen de volgende dag MRI/MRS uitvoeren.

Groep 2 (Universiteit van Aberdeen) Dit zal worden gedaan door een onderzoeksteam onder leiding van professor Michael Frenneaux. 30 gematchte hypertensieve controles, zonder symptomen van hartfalen die minstens 65 jaar oud zijn, zullen gedurende een periode van 24 maanden in Aberdeen worden aangeworven. Alleen degenen met een VO2max van > 90% voorspeld tijdens CPEX bij screening zullen in het onderzoek worden opgenomen.

Oudere deelnemers mogen de volgende dag een nucleair onderzoek of MRI/MRS uitvoeren.

Groep 3 (normale proefpersonen) 20 gematchte normale controles, die minstens 18 jaar oud zijn, zullen gedurende een periode van 24 maanden in Oxford worden geworven. Alle deelnemers ondergaan alleen Visit 1-testen en krijgen geen ivabradine of placebo.

Onderzoeksprocedures De geschiktheid van patiënten zal worden gecontroleerd aan de hand van vooraf gedefinieerde inclusie-/uitsluitingscriteria op het moment van aanwezigheid bij de hartfalenkliniek (Oxford), cardiologieklinieken, cardiale onderzoeksafdeling en andere relevante klinieken in het John Radcliffe-ziekenhuis (zoals hypertensie, diabetes enz.). of hypertensie/cardiologiekliniek (Aberdeen Royal Infirmary) door het klinische team.

Geïnformeerde toestemming Schriftelijke en mondelinge uitleg van de onderzoeksdoelen en het protocol zal worden verstrekt met gedetailleerde informatie over de exacte aard van de studie, de implicaties en beperkingen van het protocol en de bekende mogelijke bijwerkingen en eventuele risico's die verbonden zijn aan deelname.

Studiebeoordelingen

Screeningsbezoek, 1-2 uur

1. Controleer of u in aanmerking komt
2. Zorg voor schriftelijke geïnformeerde toestemming
3. Geschiedenis en lichamelijk onderzoek

4. Cardiopulmonale inspanningstesten (CPEX)

   • VO2-max.
   • Ventilatie-efficiëntie (VE/VCO2)
   • Ademhalingsuitwisselingsverhouding
   • Lactaatniveau (optioneel)

   Alleen degenen die in aanmerking komen [piek V02 ≤ 85% met een hartpatroon van inspanningsbeperking tijdens CPX (Groep 1, Oxford) of piek V02 > 90% (Groep 2, Aberdeen)] gaan door met de rest van de onderzoeksprocedures voor screeningbezoeken. Deelnemers die niet in aanmerking komen, worden op dit moment uit het onderzoek teruggetrokken.

5. Om MLHFQ te voltooien
6. ECG in rust
7. Bloed (afname van 10 ml) voor FBC, nierprofiel, nuchtere glucose, cholesterol, leverfunctie, FFA en BNP.

Aan het einde van het screeningsbezoek worden proefpersonen willekeurig toegewezen aan Ivabradine 7,5 mg tweemaal daags of overeenkomende placebotabletten gedurende 2 weken (periode 1).

Bezoek 1 (4 uur, 2 weken na het starten van periode 1 - Ivabradine/placebo) Alle beoordelingen bij de screening worden herhaald (behoudens opnieuw schriftelijke toestemming te vragen) en alle experimentele middelen worden stopgezet. Daarnaast zal een cardiale MRI-scan worden uitgevoerd.

Bezoek 2 (4 uur, 2 weken na het starten van periode 2 - placebo/Ivabradine) Alle beoordelingen van bezoek 1 worden herhaald en alle tabletten worden stopgezet. Alle proefpersonen zullen worden verzocht alle ongebruikte tabletten uit periode 2 terug te sturen. Het onderzoek eindigt aan het einde van bezoek 2.

Gezonde vrijwilligers (groep 3) ondergaan alle beoordelingen alleen als een enkel bezoek en ondergaan geen CPEX-screeningtest of krijgen geen onderzoeksgeneesmiddel.