Le rôle de l'incompétence chronotrope dans l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection normale (HFNEF)

CONTEXTE ET JUSTIFICATION Environ 50 % des patients souffrant d'insuffisance cardiaque ont une fraction d'éjection normale (HFNEF). Bien que traditionnellement considéré comme un trouble plus bénin que l'insuffisance cardiaque associée avec fraction d'éjection réduite (HFREF), les chiffres de mortalité des patients atteints d'HFNEF et d'HFREF sont maintenant connus pour être comparables. Étonnamment, malgré l'importance de HFNEF en tant que problème de santé majeur, la base physiopathologique de HFNEF reste mal comprise, certains commentateurs suggérant même que la physiopathologie de HFNEF est une variante de HFREF. Confondant davantage la compréhension de l'HFNEF, les études existantes incluaient des patients hétérogènes d'ethnies et d'âges stratifiés qui ont été évalués au repos. Ces patients peuvent ne pas présenter la même physiologie que les patientes HFNEF généralement âgées qui présentent des symptômes pendant l'effort.

Il est urgent d'élucider les mécanismes sous-jacents à l'HFNEF, car il existe peu de preuves pour même commencer à guider le traitement. En l'absence de preuves d'essais à l'appui, la pratique clinique a été fondée sur des hypothèses formulées concernant la physiologie de la (dys)fonction diastolique. Par exemple, la limitation de la fréquence est souvent préconisée dans le HFNEF sur la base des observations de Lewis Katz au XIXe siècle selon lesquelles, à des fréquences cardiaques plus élevées, le raccourcissement de la période de remplissage diastolique altère le remplissage cardiaque et entraîne une diminution des volumes d'éjection systolique.

De telles pratiques empiriques sont assaillies par la complexité du HFNEF. Une caractéristique constante de HFNEF est la réserve chronotrope réduite. Dans une étude, les patients HFNEF ont été évalués de manière invasive à l'aide de boucles pression-volume dans des conditions basales et d'exercices de préhension avec stimulation auriculaire à 120 bpm. Il a été conclu qu'à des fréquences cardiaques plus élevées, il y avait un émoussement significatif de la relaxation ventriculaire dépendante de la fréquence et que la rigidité de la chambre diastolique liée à la fréquence compromettait le volume d'éjection systolique, expliquant la limitation de l'effort. D'autres chercheurs ont contesté l'aberration de la limitation du remplissage diastolique, remettant en question les avantages potentiels de la limitation de la fréquence cardiaque à l'aide de bêta-bloquants et augmentant le potentiel de la stimulation comme traitement de la HNEF. Nous avons confirmé la réserve chronotrope altérée dans HFNEF. Nous avons également démontré un ralentissement dynamique de la relaxation du VG pendant l'exercice qui était associé et potentiellement attribuable à une altération de l'énergétique cardiaque (bien qu'au repos)9. Cependant, pour déterminer la pertinence de la fréquence cardiaque à une réserve d'effort insuffisante dans HFNEF, la fréquence cardiaque doit être manipulée dans le contexte neurohormonal, autonome et hémodynamique complexe de l'exercice. La limite fondamentale des études existantes, y compris celles utilisant la stimulation et la poignée, est que la physiologie de l'exercice n'a pas été récapitulée.

L'IRM cardiaque est la méthode la plus précise et la plus polyvalente pour le phénotypage du cœur dans les études de recherche, et peut évaluer les volumes et la masse cardiaques avec une précision et une reproductibilité inégalées. 31P MRS est la seule technique qui permet une mesure non invasive du métabolisme cardiaque des phosphates à haute énergie in vivo. Notre service a développé un protocole 31P-MRS qui permet de mesurer les molécules de phosphate à haute énergie au repos et pendant l'exercice. Les tests d'effort cardiopulmonaire avec mesure de la consommation maximale d'oxygène se sont révélés être une lecture mécaniste fiable de la fonction cardiaque intégrée dans l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée9. ,. Il est également sûr et fiable chez les patients âgés souffrant d'insuffisance cardiaque.

En résumé, l'incompétence chronotrope pourrait être soit un phénomène compensatoire servant à limiter la déplétion énergétique cardiaque à l'effort et également à augmenter le remplissage diastolique dans le cadre d'un temps de remplissage diastolique abrégé dû au ralentissement dynamique de la relaxation active. Alternativement, cela pourrait contribuer à limiter l'exercice en limitant l'augmentation du débit cardiaque pendant l'exercice (puisque le débit cardiaque est le produit de la fréquence cardiaque et du volume systolique). Afin d'étudier cette physiopathologie du remplissage du VG et du débit cardiaque dans l'HFNEF, nous utiliserons l'ivabradine, qui réduit la fréquence cardiaque mais n'a aucun effet direct sur la fonction contractile/lusitropique ou sur le tonus vasculaire.

L'ivabradine est indiquée chez les patients souffrant d'angor stable chronique symptomatique, intolérants ou présentant une contre-indication à l'utilisation des bêta-bloquants. Il peut être utilisé en association avec des bêta-bloquants dont la fréquence cardiaque est > 60 bpm. Nous utiliserons l'ivabradine comme outil pharmacologique pour étudier le remplissage/la fonction diastolique et donc son effet sur la fonction cardiaque et le métabolisme de l'énergie. La dose d'ivabradine a été largement validée et jugée sûre dans une étude précédente (étude Beautiful). Les effets secondaires courants sont une luminosité accrue transitoire dans une zone limitée du champ visuel, généralement déclenchée par des variations soudaines de l'intensité lumineuse et une vision floue. Les autres effets secondaires courants sont la bradycardie, les maux de tête et les étourdissements éventuellement liés à la bradycardie.

L'ivabradine est métabolisée par le CYP3A4 et l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques macrolides (clarithromycine, érythromycine, josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de la protéase du VIH et la néfazodone est contre-indiquée. L'association d'ivabradine avec les agents réduisant la fréquence cardiaque diltiazem ou vérapamil n'est pas recommandée. Les autres médicaments dont l'association avec l'ivabradine n'est pas recommandée sont les médicaments allongeant l'intervalle QT (quinidine, disopyramide, bépridil, sotalol, ibutilide, amiodarone, pimozide, ziprasidone, sertindole, méfloquine, halofantrine, pentamidine). L'association d'ivabradine avec des bêtabloquants, des inhibiteurs de l'ECA, des antagonistes de l'angiotensine II, des diurétiques, des nitrates à action courte et prolongée, des inhibiteurs de l'HMG CoA réductase, des fibrates, des inhibiteurs de la pompe à protons, des antidiabétiques oraux, de l'aspirine et d'autres agents antiplaquettaires s'est avérée être sûr.

Bien qu'il ne s'agisse pas d'un essai clinique, nous évaluerons l'impact de la diminution de la fréquence cardiaque sur l'exercice chez les patients atteints d'HFNEF et chez les patients hypertendus appariés mais sans limitation d'exercice afin de commencer à comprendre le rôle de la fréquence cardiaque dans la physiologie diastolique.

Sélection des patients Grâce à notre programme de dépistage communautaire HFNEF et via des cliniques d'insuffisance cardiaque à Oxford, nous identifierons 30 patients atteints d'HFNEF qui répondent aux critères ESC et ont en outre un pic de VO2 ≤ 85 % avec un schéma cardiaque de limitation d'exercice pendant le CPEX ; 30 témoins hypertendus appariés sans HFNEF (aucune plainte subjective d'essoufflement et pic V02 > 90 % de l'âge et du sexe prédits) seront recrutés et étudiés à Aberdeen par une équipe de recherche dirigée par le professeur Michael Frenneaux. 20 sujets sains appariés seront recrutés à Oxford pour fournir des valeurs de référence normales pour les examens de l'étude au départ.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Résumé de la conception de l'étude Ce projet de recherche comprend 3 groupes et se déroulera dans 2 centres différents, Oxford et Aberdeen. L'HFNEF et les témoins hypertendus (témoins positifs) participeront à une conception croisée prospective, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo consistant en deux périodes expérimentales (Ivabradine 7,5 mg bd contre placebo chacune pendant deux semaines avec deux semaines de sevrage entre les deux). Les témoins normaux (témoins négatifs) ne subiront que des évaluations de base et ne recevront ni Ivabradine ni placebo.

Groupe 1 (Université d'Oxford) Cela sera fait par une équipe de recherche dirigée par le Dr Houman Ashrafian et le Prof S Neubauer.

30 patients atteints d'HFNEF, âgés d'au moins 60 ans, seront recrutés à la clinique d'insuffisance cardiaque de l'hôpital John Radcliffe ou au programme de dépistage communautaire HFNEF à Oxford sur une période de 24 mois. Seules les personnes ayant une VO2max ≤ 85 % avec un schéma cardiaque de limitation de l'exercice pendant le CPEX lors de la sélection seront incluses dans l'étude.

À la fin de la visite de sélection, tous les sujets éligibles seront assignés au hasard à l'une des séquences expérimentales possibles. Chaque sujet recevra soit Ivabradine 7,5 mg bd soit des comprimés placebo correspondants (Période 1), suivis d'une période de sevrage de 2 semaines, puis un placebo ou Ivabradine 7,5 mg bd pendant la dernière période de 2 semaines (Période 2). Le sujet et les investigateurs de l'étude ne connaîtront pas le calendrier de randomisation. Les patients seront évalués au départ et à la fin des deux périodes expérimentales à l'hôpital John Radcliffe. Toutes les journées d'évaluation dureront environ 4 heures.

Les participants âgés seront autorisés à effectuer une IRM/MRS le lendemain.

Groupe 2 (Université d'Aberdeen) Il sera réalisé par une équipe de recherche dirigée par le professeur Michael Frenneaux. 30 témoins hypertendus appariés, sans symptômes d'insuffisance cardiaque et âgés d'au moins 65 ans seront recrutés à Aberdeen sur une période de 24 mois. Seuls ceux dont la VO2max > 90 % est prévue lors du CPEX lors de la sélection seront inclus dans l'étude.

Les participants âgés seront autorisés à effectuer une étude nucléaire ou une IRM/MRS le lendemain.

Groupe 3 (sujets normaux) 20 témoins normaux appariés, âgés d'au moins 18 ans, seront recrutés à Oxford sur une période de 24 mois. Tous les participants ne subiront que les tests de la visite 1 et ne recevront ni ivabradine ni placebo.

Procédures de l'étude L'éligibilité des patients sera vérifiée par des critères d'inclusion/exclusion prédéfinis au moment de la fréquentation de la clinique d'insuffisance cardiaque (Oxford), des cliniques de cardiologie, du service d'investigation cardiaque et d'autres cliniques pertinentes de l'hôpital John Radcliffe (comme l'hypertension, le diabète, etc.) ou clinique d'hypertension/cardiologie (Aberdeen Royal Infirmary) par l'équipe clinique.

Consentement éclairé Une explication écrite et verbale des objectifs et du protocole de l'étude sera fournie, détaillant la nature exacte de l'étude, les implications et les contraintes du protocole, ainsi que les effets secondaires possibles connus et les risques liés à la participation.

Évaluations d'études

Visite de dépistage, 1-2 heures

1. Vérifier l'éligibilité
2. Obtenir un consentement éclairé écrit
3. Antécédents et examen physique

4. Test d'effort cardiopulmonaire (CPEX)

   • VO2 max.
   • Efficacité ventilatoire (VE/VCO2)
   • Rapport d'échange respiratoire
   • Niveau de lactate (facultatif)

   Seules les personnes éligibles [pic V02 ≤ 85 % avec un schéma cardiaque de limitation de l'exercice pendant le CPX (groupe 1, Oxford) ou pic V02> 90 % (groupe 2, Aberdeen)] poursuivront les procédures d'étude du reste de la visite de dépistage. Les participants qui ne sont pas éligibles seront retirés de l'étude à ce stade.

5. Pour compléter le MLHFQ
6. ECG de repos
7. Sangs (tirage de 10 ml) pour FBC, profil rénal, glycémie à jeun, cholestérol, fonction hépatique, FFA et BNP.

À la fin de la visite de dépistage, les sujets seront assignés au hasard soit à l'ivabradine 7,5 mg deux fois par jour, soit aux comprimés placebo correspondants pendant 2 semaines (période 1).

Visite 1 (4 heures, 2 semaines après le début de la Période 1 - Ivabradine/placebo) Toutes les évaluations lors de la sélection seront répétées (à moins de demander à nouveau un consentement écrit) et tous les agents expérimentaux seront arrêtés. De plus, une IRM cardiaque sera effectuée.

Visite 2 (4 heures, 2 semaines après le début de la période 2 - placebo/Ivabradine) Toutes les évaluations de la visite 1 seront répétées et tous les comprimés seront arrêtés. Tous les sujets seront invités à retourner tous les comprimés inutilisés de la période 2. L'étude se terminera à la fin de la visite 2.

Les volontaires en bonne santé (groupe 3) ne subiront toutes les évaluations qu'en une seule visite et ne subiront pas de test de dépistage CPEX ni ne recevront de médicament à l'étude.