El papel de la insuficiencia cronotrópica en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección normal (HFNEF)

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN Alrededor del 50% de los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen una fracción de eyección normal (HFNEF). Aunque tradicionalmente se consideraba un trastorno más benigno que la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFREF, por sus siglas en inglés), ahora se sabe que las cifras de mortalidad de los pacientes con ICFEN e IFREF son comparables. Sorprendentemente, a pesar de la importancia de HFNEF como un importante problema de salud, la base fisiopatológica de HFNEF sigue siendo poco conocida y algunos comentaristas incluso sugieren que la fisiopatología de HFNEF es una variante de HFNEF. Confundiendo aún más la comprensión de la ICFEN, los estudios existentes incluyeron pacientes heterogéneos de etnias y edades estratificadas que se evaluaron en reposo. Dichos pacientes pueden no exhibir la misma fisiología que las pacientes típicamente ancianas con HFNEF que experimentan síntomas durante el esfuerzo.

Es urgente dilucidar los mecanismos subyacentes a la HFNEF, ya que hay escasez de evidencia para siquiera comenzar a guiar la terapia. En ausencia de evidencia de ensayos de apoyo, la práctica clínica se ha basado en suposiciones con respecto a la fisiología de la (dis) función diastólica. Por ejemplo, a menudo se recomienda la limitación de la frecuencia en la ICFEN con base en las observaciones del siglo XIX de Lewis Katz de que a frecuencias cardíacas más altas, el acortamiento del período de llenado diastólico altera el llenado cardíaco y da como resultado volúmenes sistólicos más bajos.

Tales prácticas empíricas se ven acosadas por la complejidad de HFNEF. Una característica constante de HFNEF es la reserva cronotrópica reducida. En un estudio, los pacientes con ICFEN fueron evaluados de forma invasiva usando bucles de presión-volumen durante condiciones basales y ejercicios de agarre con estimulación auricular a 120 lpm. Se concluyó que a frecuencias cardíacas más altas, hubo una reducción significativa de la relajación ventricular dependiente de la frecuencia y que la rigidez de la cámara diastólica relacionada con la frecuencia comprometió el volumen sistólico, lo que explica la limitación del esfuerzo. Otros investigadores han cuestionado la aberración de la limitación del llenado diastólico, cuestionando los beneficios potenciales de la limitación de la frecuencia cardíaca con betabloqueantes y aumentando el potencial de la estimulación como tratamiento para HNEF. Confirmamos la alteración de la reserva cronotrópica en HFNEF. También demostramos una ralentización dinámica de la relajación del VI durante el ejercicio que se asoció con una energía cardiaca alterada (aunque en reposo) y podría atribuirse a ella9. Sin embargo, para determinar la pertinencia de la frecuencia cardíaca a la reserva de esfuerzo inadecuada en ICFEN, la frecuencia cardíaca debe manipularse en el complejo contexto neurohormonal, autonómico y hemodinámico del ejercicio. La limitación fundamental de los estudios existentes, incluidos los que utilizan marcapasos y agarre manual, es que no se recapituló la fisiología del ejercicio.

La resonancia magnética cardíaca es el método más preciso y versátil para determinar el fenotipo del corazón en estudios de investigación y puede evaluar los volúmenes y la masa cardíacos con una precisión y una reproducibilidad incomparables. 31P MRS es la única técnica que permite la medición no invasiva del metabolismo cardiaco de fosfato de alta energía in vivo. Nuestro departamento ha desarrollado un protocolo 31P-MRS que permite medir moléculas de fosfato de alta energía en reposo y durante el ejercicio. Se ha demostrado que la prueba de esfuerzo cardiopulmonar con medición del consumo máximo de oxígeno es una lectura mecánica confiable de la función cardíaca integrada en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada9 ,. También es seguro y confiable en pacientes de edad avanzada con insuficiencia cardíaca.

En resumen, la incompetencia cronotrópica podría ser un fenómeno compensatorio que sirve para limitar el agotamiento energético cardíaco durante el ejercicio y también aumentar el llenado diastólico en el contexto de un tiempo de llenado diastólico abreviado debido a la ralentización dinámica de la relajación activa. Alternativamente, podría contribuir a la limitación del ejercicio al limitar el aumento del gasto cardíaco durante el ejercicio (ya que el gasto cardíaco es el producto de la frecuencia cardíaca y el volumen sistólico). Para investigar esta fisiopatología del llenado del VI y del gasto cardíaco en la ICFEN, emplearemos ivabradina, que reduce la frecuencia cardíaca pero no tiene un efecto directo sobre la función contráctil/lusitrópica o sobre el tono vascular.

La ivabradina está indicada en pacientes con angina estable crónica sintomática que no pueden tolerar o tienen una contraindicación para el uso de betabloqueantes. Puede usarse en combinación con betabloqueantes cuya frecuencia cardíaca sea > 60 lpm. Usaremos la ivabradina como una herramienta farmacológica para investigar el llenado/función diastólica y, por lo tanto, su efecto sobre la función cardíaca y el metabolismo de la energía. La dosis de ivabradina se ha validado ampliamente y se ha considerado segura en un estudio anterior (estudio Beautiful). Los efectos secundarios comunes son un brillo mejorado transitorio en un área limitada del campo visual, generalmente provocado por variaciones repentinas en la intensidad de la luz y visión borrosa. Otros efectos secundarios comunes son bradicardia, dolor de cabeza y mareos posiblemente relacionados con la bradicardia.

La ivabradina se metaboliza a través de CYP3A4 y está contraindicado el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 como antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona. No se recomienda la combinación de ivabradina con los agentes reductores de la frecuencia cardíaca diltiazem o verapamilo. Otros fármacos cuya combinación con ivabradina no se recomienda son los fármacos que prolongan el intervalo QT (quinidina, disopiramida, bepridilo, sotalol, ibutilida, amiodarona, pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina). Se ha encontrado que la combinación de ivabradina con bloqueadores beta, inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, diuréticos, nitratos de acción corta y prolongada, inhibidores de la HMG CoA reductasa, fibratos, inhibidores de la bomba de protones, antidiabéticos orales, aspirina y otros agentes antiplaquetarios seguro.

Aunque no es un ensayo clínico, evaluaremos el impacto de la reducción de la frecuencia cardíaca en el ejercicio en pacientes con ICFEN y en pacientes emparejados con hipertensión pero sin limitación del ejercicio para comenzar a comprender el papel de la frecuencia cardíaca en la fisiología diastólica.

Selección de pacientes A través de nuestro programa de cribado comunitario de ICFEN y de clínicas de insuficiencia cardíaca en Oxford, identificaremos 30 pacientes con ICFEN que cumplan los criterios de la ESC y, además, tengan un VO2 máximo ≤ 85 % con un patrón cardíaco de limitación del ejercicio durante la CPEX; Un equipo de investigación dirigido por el profesor Michael Frenneaux reclutará y estudiará en Aberdeen a 30 controles hipertensos emparejados sin HFNEF (sin queja subjetiva de disnea y VO2 máximo > 90 % de la edad y el sexo previstos). Se reclutarán 20 sujetos sanos emparejados en Oxford para proporcionar valores de referencia normales para los exámenes del estudio al inicio del estudio.

DISEÑO DEL ESTUDIO Resumen del diseño del estudio Este proyecto de investigación tiene 3 grupos y se realizará en 2 centros diferentes, Oxford y Aberdeen. Tanto la HFNEF como los controles hipertensos (controles positivos) participarán en un diseño cruzado prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que consiste en dos períodos experimentales (7,5 mg de ivabradina dos veces al día frente a placebo cada uno durante dos semanas con dos semanas de lavado entre ellos). Los controles normales (controles negativos) solo se someterán a evaluaciones de referencia y no recibirán ivabradina ni placebo.

Grupo 1 (Universidad de Oxford) Lo realizará un equipo de investigación dirigido por el Dr. Houman Ashrafian y el Prof. S Neubauer.

Se reclutarán 30 pacientes con HFNEF, que tengan al menos 60 años de edad, de la clínica de insuficiencia cardíaca del Hospital John Radcliffe o del programa comunitario de detección de HFNEF en Oxford durante un período de 24 meses. Solo se incluirán en el estudio aquellos con un VO2máx de ≤ 85 % con un patrón cardíaco de limitación del ejercicio durante la CPEX en la selección.

Al final de la visita de selección, todos los sujetos elegibles serán asignados aleatoriamente a una de las posibles secuencias experimentales. Cada sujeto recibirá 7,5 mg de ivabradina dos veces al día o tabletas de placebo correspondientes (período 1), seguido de un período de lavado de 2 semanas y luego placebo o 7,5 mg de ivabradina dos veces al día durante el período final de 2 semanas (período 2). El sujeto y los investigadores del estudio no conocerán el calendario de aleatorización. Los pacientes serán evaluados al inicio y al final de los dos períodos experimentales en el hospital John Radcliffe. Todas las jornadas de evaluación tendrán una duración aproximada de 4 horas.

Los participantes de edad avanzada podrán realizar MRI/MRS al día siguiente.

Grupo 2 (Universidad de Aberdeen) Lo realizará un equipo de investigación dirigido por el profesor Michael Frenneaux. 30 controles hipertensos emparejados, sin síntomas de insuficiencia cardíaca que tengan al menos 65 años de edad serán reclutados en Aberdeen durante un período de 24 meses. Solo se incluirán en el estudio aquellos con un VO2máx > 90 % previsto durante el CPEX en la selección.

Los participantes de edad avanzada podrán realizar estudios nucleares o MRI/MRS al día siguiente.

Grupo 3 (sujetos normales) 20 controles normales emparejados, que tienen al menos 18 años de edad, serán reclutados en Oxford durante un período de 24 meses. Todos los participantes solo se someterán a las pruebas de la Visita 1 y no se les administrará ivabradina ni placebo.

Procedimientos del estudio La elegibilidad de los pacientes se verificará mediante criterios de inclusión/exclusión predefinidos en el momento de la asistencia a la clínica de insuficiencia cardíaca (Oxford), clínicas de cardiología, departamento de investigación cardíaca y otras clínicas relevantes en el hospital John Radcliffe (como hipertensión, diabetes, etc.) o clínica de hipertensión/cardiología (Aberdeen Royal Infirmary) por el equipo clínico.

Consentimiento informado Se proporcionará una explicación escrita y verbal de los objetivos y el protocolo del estudio, detallando la naturaleza exacta del estudio, las implicaciones y limitaciones del protocolo y los posibles efectos secundarios conocidos y los riesgos que implica la participación.

Evaluaciones de estudio

Visita de selección, 1-2 horas

1. Comprobar la elegibilidad
2. Obtener el consentimiento informado por escrito
3. Historia y examen físico

4. Prueba de esfuerzo cardiopulmonar (CPEX)

   • VO2 máx.
   • Eficiencia ventilatoria (VE/VCO2)
   • Relación de intercambio respiratorio
   • Nivel de lactato (opcional)

   Solo aquellos elegibles [VO2 máximo ≤ 85 % con un patrón cardíaco de limitación del ejercicio durante CPX (Grupo 1, Oxford) o V02 máximo > 90 % (Grupo 2, Aberdeen)] continuarán con el resto de los procedimientos del estudio de la visita de selección. Los participantes que no sean elegibles serán retirados del estudio en este momento.

5. Para completar MLHFQ
6. ECG en reposo
7. Sangre (extracción de 10 ml) para FBC, perfil renal, glucosa en ayunas, colesterol, función hepática, FFA y BNP.

Al final de la visita de selección, los sujetos serán asignados aleatoriamente a 7,5 mg de ivabradina dos veces al día oa tabletas de placebo correspondientes durante 2 semanas (período 1).

Visita 1 (4 horas, 2 semanas después de comenzar el Período 1: ivabradina/placebo) Se repetirán todas las evaluaciones en la selección (salvo que se solicite nuevamente el consentimiento por escrito) y se suspenderán todos los agentes experimentales. Además, se realizará una resonancia magnética cardíaca.

Visita 2 (4 horas, 2 semanas después de comenzar el Período 2: placebo/ivabradina) Se repetirán todas las evaluaciones de la visita 1 y se suspenderán todos los comprimidos. Se solicitará a todos los sujetos que devuelvan todas las tabletas no utilizadas del Período 2. El estudio finalizará al final de la Visita 2.

Los voluntarios sanos (grupo 3) solo se someterán a todas las evaluaciones en una sola visita y no se someterán a la prueba de detección CPEX ni se les administrará un fármaco del estudio.