Kronotropisk inkompetens roll vid hjärtsvikt med normal ejektionsfraktion (HFNEF)

BAKGRUND OCH MOTIV Cirka 50 % av patienterna med hjärtsvikt har en normal ejektionsfraktion (HFNEF). Även om det traditionellt anses vara en mer benign sjukdom än den relaterade hjärtsvikten med reducerad ejektionsfraktion (HFREF), är dödlighetssiffrorna för patienter med HFNEF och HFREF nu kända för att vara jämförbara. Överraskande, trots HFNEF:s betydelse som ett stort hälsoproblem, förblir den patofysiologiska grunden för HFNEF:s dåligt förstådd med vissa kommentatorer som till och med föreslår att HFNEF:s patofysiologi är en variant av HFREF. För att ytterligare förvirra förståelsen av HFNEF, inkluderade befintliga studier heterogena patienter av stratifierade etniciteter och åldrar som bedömdes i vila. Sådana patienter kanske inte uppvisar samma fysiologi som de typiskt äldre kvinnliga HFNEF-patienterna som upplever symtom under ansträngning.

Att klargöra mekanismerna bakom HFNEF är pressande eftersom det finns en brist på bevis för att ens börja vägleda terapi. I avsaknad av stödjande prövningsbevis har klinisk praxis baserats på antaganden som gjorts angående fysiologin för diastolisk (dys)funktion. Till exempel förespråkas frekvensbegränsning ofta i HFNEF baserat på observationer från 1800-talet av Lewis Katz att vid högre hjärtfrekvenser försämrar en förkortning av den diastoliska fyllnadsperioden hjärtfyllningen och resulterar i lägre slagvolymer.

Sådan empirisk praxis präglas av HFNEF:s komplexitet. En genomgående egenskap hos HFNEF är reducerad kronotropisk reserv. I en studie utvärderades HFNEF-patienter invasivt med hjälp av tryck-volymslingor under basala tillstånd och handgreppsträning med förmaksstimulering vid 120 bpm. Man drog slutsatsen att vid högre hjärtfrekvenser fanns en signifikant avtrubbning av frekvensberoende ventrikulär relaxation och att frekvensrelaterad diastolisk kammarstyvhet äventyrade slagvolymen, vilket förklarar ansträngningsbegränsning. Andra utredare har ifrågasatt avvikelsen hos diastolisk fyllnadsbegränsning, ifrågasätter de potentiella fördelarna med hjärtfrekvensbegränsningar med betablockerare och höjer potentialen för pacing som en behandling för HNEF. Vi bekräftade den försämrade kronotropiska reserven i HFNEF. Vi visade också en dynamisk avmattning av LV-avslappning under träning som var associerad med och potentiellt hänförlig till nedsatt hjärtenergi (om än i vila)9. Men för att fastställa pulsens relevans för otillräcklig ansträngningsreserv i HFNEF, måste hjärtfrekvensen manipuleras i det komplexa neurohormonella, autonoma och hemodynamiska sammanhanget av träning. Den grundläggande begränsningen av befintliga studier, inklusive de som använder pacing och handgrepp, är att träningsfysiologin inte rekapitulerades.

Cardiac MR är den mest exakta och mångsidiga metoden för att fenotypa hjärtat i forskningsstudier och kan bedöma hjärtvolymer och massa med oöverträffad noggrannhet och reproducerbarhet. 31P MRS är den enda tekniken som tillåter icke-invasiv mätning av hjärtfosfatmetabolism med hög energi in vivo. Vår avdelning har utvecklat ett 31P-MRS-protokoll som gör det möjligt att mäta högenergifosfatmolekyler i vila och under träning. Hjärt- och lungansträngningstestning med maximal syreförbrukningsmätning har visat sig vara en tillförlitlig mekanistisk avläsning av integrerad hjärtfunktion vid hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion9 ,. Det är också säkert och pålitligt för äldre patienter med hjärtsvikt.

Sammanfattningsvis kan kronotropisk inkompetens antingen vara ett kompensationsfenomen som tjänar till att begränsa hjärtenergiutarmningen vid träning och även öka diastolisk fyllning i samband med en förkortad diastolisk fyllningstid på grund av dynamisk avmattning av aktiv avslappning. Alternativt kan det bidra till träningsbegränsning genom att begränsa ökningen av hjärtminutvolymen vid träning (eftersom hjärtminutvolymen är produkten av hjärtfrekvens och slagvolym). För att undersöka denna LV-fyllning och hjärtminutvolympatofysiologin i HFNEF kommer vi att använda Ivabradin, som minskar hjärtfrekvensen men som inte har någon direkt effekt på kontraktil/lusitropisk funktion eller på kärltonus.

Ivabradin är indicerat för symtomatiska kroniska stabila anginapatienter som inte kan tolerera eller med en kontraindikation för användning av betablockerare. Den kan användas i kombination med betablockerare vars hjärtfrekvens är > 60 slag/min. Vi kommer att använda ivabradin som ett farmakologiskt verktyg för att undersöka diastolisk fyllning/funktion och därmed dess effekt på hjärtfunktionen och energiomsättningen. Ivabradin-dosen har validerats omfattande och bedömts som säker i en tidigare studie (vacker studie). De vanligaste biverkningarna är övergående ökad ljusstyrka i ett begränsat område av synfältet, vanligtvis utlöst av plötsliga variationer i ljusintensitet och dimsyn. Andra vanliga biverkningar är bradykardi, huvudvärk och yrsel möjligen relaterat till bradykardi.

Ivabradin metaboliseras av CYP3A4 och samtidig användning av potenta CYP3A4-hämmare som azol-antimykotika (ketokonazol, itrakonazol), makrolidantibiotika (klaritromycin, erytromycin, josamycin, telitromycin), HIV-proteashämmare är kontraindikerade och nefazodon-hämmare. Kombinationen av ivabradin med de hjärtfrekvenssänkande medlen diltiazem eller verapamil rekommenderas inte. Andra läkemedel som inte rekommenderas i kombination med ivabradin är QT-förlängningsläkemedel (kinidin, disopyramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron, pimozid, ziprasidon, sertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin). Kombination av ivabradin med betablockerare, ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister, diuretika, kort- och långtidsverkande nitrater, HMG CoA-reduktashämmare, fibrater, protonpumpshämmare, orala antidiabetika, acetylsalicylsyra och andra trombocythämmande medel har visat sig vara säker.

Även om det inte är en klinisk prövning kommer vi att bedöma effekten av att sänka hjärtfrekvensen på träning hos patienter med HFNEF och hos matchade patienter med hypertoni men ingen träningsbegränsning för att börja förstå hjärtfrekvensens roll i diastolisk fysiologi.

Patienturval Genom vårt HFNEF-screeningprogram och via hjärtsviktskliniker i Oxford kommer vi att identifiera 30 patienter med HFNEF som uppfyller ESC-kriterier och som dessutom har en maximal VO2 ≤ 85 % med ett hjärtmönster av träningsbegränsning under CPEX; 30 matchade hypertonikontroller utan HFNEF (inga subjektiva klagomål om andfåddhet och topp V02 > 90 % av förväntad ålder och kön) kommer att rekryteras och studeras i Aberdeen av en forskargrupp ledd av professor Michael Frenneaux. 20 matchade friska försökspersoner kommer att rekryteras i Oxford för att ge normala referensvärden för studieundersökningar vid baslinjen.

STUDIEDESIGN Sammanfattning av studiedesign Detta forskningsprojekt har 3 grupper och kommer att genomföras i 2 olika centra, Oxford och Aberdeen. Både HFNEF och hypertensiva kontroller (positiva kontroller) kommer att delta i en prospektiv, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad crossover-design bestående av två experimentperioder (Ivabradin 7,5 mg bd vs placebo vardera i två veckor med två veckors tvättning emellan). Normala kontroller (negativa kontroller) kommer endast att genomgå baslinjebedömningar och kommer inte att ges Ivabradin eller placebo.

Grupp 1 (University of Oxford) Detta kommer att göras av en forskargrupp ledd av Dr Houman Ashrafian och Prof S Neubauer.

30 patienter med HFNEF, som är minst 60 år gamla, kommer att rekryteras från hjärtsviktskliniken på John Radcliffe Hospital eller HFNEF community screeningprogram i Oxford under en 24-månadersperiod. Endast de med VO2max på ≤ 85 % med ett hjärtmönster av träningsbegränsning under CPEX vid screening kommer att inkluderas i studien.

I slutet av screeningbesöket kommer alla berättigade försökspersoner att slumpmässigt tilldelas en av de möjliga experimentsekvenserna. Varje försöksperson kommer att få antingen Ivabradine 7,5 mg bd eller matchande placebotabletter (period 1), följt av en 2-veckors tvättperiod, och sedan placebo eller Ivabradin 7,5 mg bd under den sista 2-veckorsperioden (period 2). Försöks- och studieutredarna kommer att vara blinda för randomiseringsschemat. Patienterna kommer att utvärderas vid baslinjen och i slutet av de två experimentella perioderna på John Radcliffes sjukhus. Alla utvärderingsdagar kommer att ta cirka 4 timmar.

Äldre deltagare kommer att få utföra MRT/MRS nästa dag.

Grupp 2 (University of Aberdeen) Detta kommer att göras av en forskargrupp ledd av professor Michael Frenneaux. 30 matchade hypertonikontroller utan hjärtsviktssymtom som är minst 65 år gamla kommer att rekryteras i Aberdeen under en 24-månadersperiod. Endast de med VO2max på > 90 % förutspått under CPEX vid screening kommer att inkluderas i studien.

Äldre deltagare kommer att få utföra nukleära studier eller MRT/MRS nästa dag.

Grupp 3 (normala försökspersoner) 20 matchade normala kontroller, som är minst 18 år gamla, kommer att rekryteras i Oxford under en 24-månadersperiod. Alla deltagare kommer endast att genomgå besök 1-test och kommer inte att ges Ivabradin eller placebo.

Studieprocedurer Patienternas behörighet kommer att kontrolleras genom fördefinierade inklusions-/uteslutningskriterier vid tidpunkten för besök på hjärtsviktskliniken (Oxford), kardiologiska kliniker, hjärtutredningsavdelningen och andra relevanta kliniker på John Radcliffes sjukhus (såsom hypertoni, diabetes e.t.c.) eller hypertoni/kardiologisk klinik (Aberdeen Royal Infirmary) av det kliniska teamet.

Informerat samtycke Skriftlig och muntlig förklaring av studiens syfte och protokoll kommer att tillhandahållas med detaljerad information om studiens exakta karaktär, protokollets implikationer och begränsningar och kända möjliga biverkningar och eventuella risker med att delta.

Studiebedömningar

Screeningbesök, 1-2 timmar

1. Kontrollera om du är behörig
2. Få skriftligt informerat samtycke
3. Historik och fysisk undersökning

4. Kardiopulmonell träningstestning (CPEX)

   • VO2 max.
   • Ventilationseffektivitet (VE/VCO2)
   • Andningsutbytesförhållande
   • Laktatnivå (valfritt)

   Endast de kvalificerade [topp V02 ≤ 85 % med ett hjärtmönster av träningsbegränsning under CPX (Grupp 1, Oxford) eller topp V02 > 90 % (Grupp 2, Aberdeen)] kommer att fortsätta med resten av screeningbesöksstudieprocedurerna. Deltagare som inte är berättigade kommer att dras ur studien vid denna tidpunkt.

5. För att slutföra MLHFQ
6. Vilo-EKG
7. Blod (10 ml drag) för FBC, njurprofil, fasteglukos, kolesterol, leverfunktion, FFA och BNP.

I slutet av screeningbesöket kommer försökspersonerna att slumpmässigt tilldelas antingen Ivabradin 7,5 mg två gånger dagligen eller matchande placebotabletter under 2 veckor (period 1).

Besök 1 (4 timmar, 2 veckor efter start av period 1 - Ivabradin/placebo) Alla bedömningar vid screening kommer att upprepas (förutom att skriftligt medgivande begärs igen) och alla experimentella medel kommer att stoppas. Dessutom kommer en hjärt-MR-undersökning att utföras.

Besök 2 (4 timmar, 2 veckor efter start av period 2 - placebo/Ivabradin) Alla besök 1-bedömningar kommer att upprepas och alla tabletter stoppas. Alla försökspersoner kommer att uppmanas att lämna tillbaka alla oanvända tabletter från period 2. Studien avslutas i slutet av besök 2.

Friska frivilliga (grupp 3) kommer endast att genomgå alla bedömningar som ett enda besök och kommer inte att genomgå CPEX-screeningtest eller ges ett studieläkemedel.