Kronotrooppisen epäkompetenssin rooli sydämen vajaatoiminnassa normaalilla ejektiofraktiolla (HFNEF)

TAUSTA JA PERUSTELUT Noin 50 %:lla sydämen vajaatoimintapotilaista on normaali ejektiofraktio (HFNEF). Vaikka HFNEF- ja HFREF-potilaiden kuolleisuuslukuja on perinteisesti pidetty hyvänlaatuisempana häiriönä kuin siihen liittyvää sydämen vajaatoimintaa, jossa on alentunut ejektiofraktio (HFREF), tiedetään nyt olevan vertailukelpoisia. Yllättäen huolimatta HFNEF:n merkityksestä suurena terveysongelmana, HFNEF:n patofysiologinen perusta on edelleen huonosti ymmärretty, ja jotkut kommentoijat jopa ehdottavat, että HFNEF:n patofysiologia on HFREF:n muunnos. HFNEF:n ymmärrystä hämmensi entisestään se, että olemassa oleviin tutkimuksiin osallistui heterogeenisiä etnisiä ja ikäisiä potilaita, jotka arvioitiin levossa. Tällaisilla potilailla ei välttämättä ole samaa fysiologiaa kuin tyypillisesti iäkkäillä naispuolisilla HFNEF-potilailla, joilla on oireita rasituksen aikana.

HFNEF:n taustalla olevien mekanismien selvittäminen on kiireistä, koska hoidon ohjaamisen aloittamiseksi on vain vähän todisteita. Tukevien tutkimusnäyttöjen puuttuessa kliininen käytäntö on perustunut diastolisen (dys)toiminnan fysiologiaa koskeviin oletuksiin. Esimerkiksi HFNEF:ssä suositaan usein nopeuden rajoittamista Lewis Katzin 1800-luvun havaintojen perusteella, että korkeammilla sykkeillä diastolisen täyttöajan lyhentäminen heikentää sydämen täyttöä ja johtaa pienempään aivohalvaukseen.

HFNEF:n monimutkaisuus haittaa tällaisia ​​empiirisiä käytäntöjä. HFNEF:n yhtenäinen piirre on pienentynyt kronotrooppinen reservi. Yhdessä tutkimuksessa HFNEF-potilaita arvioitiin invasiivisesti käyttämällä paine-tilavuussilmukoita perusolosuhteiden aikana ja kädensijaharjoitusta eteistahdistuksella 120 lyöntiä minuutissa. Pääteltiin, että korkeammilla sykkeillä taajuudesta riippuvainen kammioiden rentoutuminen heikkeni merkittävästi ja että taajuuteen liittyvä diastolisen kammion jäykkyys heikensi iskun tilavuutta, mikä selittää rasituksen rajoitukset. Muut tutkijat ovat kiistäneet diastolisen täytön rajoituksen poikkeavuuden, kyseenalaistaneet beetasalpaajien käytön sykerajoituksen mahdolliset hyödyt ja lisäävät tahdistuksen mahdollisuuksia HNEF:n hoitona. Vahvistimme heikentyneen kronotrooppisen reservin HFNEF:ssä. Osoitimme myös LV-relaksaation dynaamista hidastumista harjoituksen aikana, joka liittyi ja mahdollisesti johtui sydämen energian heikkenemisestä (vaikkakin levossa)9. Sykettä on kuitenkin manipuloitava harjoituksen monimutkaisessa neurohormonaalisessa, autonomisessa ja hemodynaamisessa kontekstissa, jotta voidaan määrittää sykkeen merkitys riittämättömälle rasitusreserville HFNEF:ssä. Olemassa olevien tutkimusten, mukaan lukien tahdistusta ja kädensijaa hyödyntävien tutkimusten, perustavanlaatuinen rajoitus on se, että harjoituksen fysiologiaa ei ole koottu yhteen.

Sydämen MR on tutkimustutkimuksissa tarkin ja monipuolisin menetelmä sydämen fenotyypin määrittämiseen, ja se pystyy arvioimaan sydämen tilavuuksia ja massaa vertaansa vailla olevalla tarkkuudella ja toistettavuudella. 31P MRS on ainoa tekniikka, joka mahdollistaa ei-invasiivisen sydämen korkean energian fosfaattiaineenvaihdunnan mittaamisen in vivo. Osastomme on kehittänyt 31P-MRS-protokollan, joka mahdollistaa korkeaenergisten fosfaattimolekyylien mittaamisen levossa ja rasituksen aikana. Sydämen ja keuhkojen rasitustestien hapenkulutuksen huippumittauksella on osoitettu olevan luotettava mekaaninen mittaus integroidusta sydämen toiminnasta sydämen vajaatoiminnassa, jossa ejektiofraktio säilyy. ,. Se on myös turvallinen ja luotettava iäkkäille potilaille, joilla on sydämen vajaatoiminta.

Yhteenvetona voidaan todeta, että kronotrooppinen epäkompetenssi voi olla joko kompensoiva ilmiö, joka rajoittaa sydämen energeettistä tyhjenemistä harjoituksen aikana ja myös lisää diastolista täyttymistä lyhennetyn diastolisen täyttöajan yhteydessä aktiivisen rentoutumisen dynaamisen hidastumisen vuoksi. Vaihtoehtoisesti se voi edistää harjoituksen rajoittamista rajoittamalla sydämen minuuttitilavuuden lisääntymistä harjoituksen aikana (koska sydämen minuuttitilavuus on sydämen sykkeen ja aivohalvauksen tilavuuden tulos). Tämän LV-täytön ja sydämen minuuttitilavuuden patofysiologian tutkimiseksi HFNEF:ssä käytämme ivabradiinia, joka hidastaa sykettä, mutta jolla ei ole suoraa vaikutusta supistumis-/lusitrooppiseen toimintaan tai verisuonten sävyyn.

Ivabradiini on tarkoitettu oireellisille kroonista stabiilia angina pectoris-potilaille, jotka eivät siedä beetasalpaajia tai jotka ovat vasta-aiheisia beetasalpaajien käyttöön. Sitä voidaan käyttää yhdessä beetasalpaajien kanssa, joiden syke on > 60 bpm. Käytämme ivabradiinia farmakologisena työkaluna tutkimaan diastolista täyttöä/toimintaa ja siten sen vaikutusta sydämen toimintaan ja energian aineenvaihduntaan. Ivabradiiniannos on validoitu laajasti ja sitä on pidetty turvallisena aikaisemmassa tutkimuksessa (Beautiful study). Yleisiä sivuvaikutuksia ovat ohimenevä kirkkauden lisääntyminen rajoitetulla näkökentän alueella, jonka yleensä laukaisevat äkilliset valonvoimakkuuden vaihtelut ja näön hämärtyminen. Muita yleisiä sivuvaikutuksia ovat bradykardia, päänsärky ja huimaus, jotka mahdollisesti liittyvät bradykardiaan.

Ivabradiini metaboloituu CYP3A4:n toimesta, ja voimakkaiden CYP3A4:n estäjien, kuten atsoli-sienilääkkeiden (ketokonatsoli, itrakonatsoli), makrolidiantibioottien (klaritromysiini, erytromysiini, josamysiini, telitromysiini), HIV-proteaasin estäjien ja nefatsodonin, samanaikainen käyttö on vastoin sitä. Ivabradiinin yhdistelmää sykettä hidastavien aineiden diltiatseemin tai verapamiilin kanssa ei suositella. Muita lääkkeitä, joiden käyttöä ivabradiinin kanssa ei suositella, ovat QT-aikaa pidentävät lääkkeet (kinidiini, disopyramidi, bepridiili, sotaloli, ibutilidi, amiodaroni, pimotsidi, tsiprasidoni, sertindoli, meflokiini, halofantriini, pentamidiini). Ivabradiinin yhdistelmän beetasalpaajien, ACE:n estäjien, angiotensiini II -antagonistien, diureettien, lyhyt- ja pitkävaikutteisten nitraattien, HMG-CoA-reduktaasin estäjien, fibraattien, protonipumpun estäjien, suun kautta otettavien diabeteslääkkeiden, aspiriinin ja muiden verihiutaleiden vastaisten aineiden kanssa on havaittu turvallinen.

Vaikka se ei ole kliininen tutkimus, arvioimme sykkeen alentamisen vaikutusta harjoitteluun potilailla, joilla on HFNEF, ja vastaavilla potilailla, joilla on verenpainetauti, mutta joilla ei ole liikuntarajoituksia, jotta voimme alkaa ymmärtää sykkeen roolia diastolisessa fysiologiassa.

Potilaiden valinta HFNEF-yhteisöseulontaohjelmamme ja Oxfordin sydämen vajaatoimintaklinikoiden kautta tunnistamme 30 HFNEF-potilasta, jotka täyttävät ESC-kriteerit ja joilla on lisäksi VO2-huippu ≤ 85 % ja sydämen toimintarajoitus CPEX:n aikana; Professori Michael Frenneaux'n johtama tutkimusryhmä rekrytoi ja tutkii Aberdeenissa 30 vastaavaa verenpainekontrollia, joissa ei ole HFNEF:ää (ei subjektiivista hengästymisvalitusta ja V02-huippu > 90 % iästä ja sukupuolesta). Oxfordissa rekrytoidaan 20 vastaavaa tervettä koehenkilöä antamaan normaalit vertailuarvot tutkimustutkimuksille lähtötilanteessa.

TUTKIMUSSUUNNITTELU Yhteenveto opintojen suunnittelusta Tässä tutkimusprojektissa on 3 ryhmää ja se toteutetaan kahdessa eri keskuksessa, Oxfordissa ja Aberdeenissa. Sekä HFNEF että hypertensiiviset kontrollit (positiiviset kontrollit) osallistuvat prospektiiviseen, satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, lumekontrolloituun risteytyssuunnitelmaan, joka koostuu kahdesta koejaksosta (ivabradiini 7,5 mg bd vs lumelääke kumpikin kahden viikon ajan kahden viikon huuhtoutumisella välillä). Normaalit kontrollit (negatiiviset kontrollit) käyvät läpi vain lähtötilanteen arvioinnit, eikä niille anneta Ivabradinea tai lumelääkettä.

Ryhmä 1 (Oxfordin yliopisto) Tämän tekee tutkimusryhmä, jota johtavat tohtori Houman Ashrafian ja professori S Neubauer.

30 HFNEF-potilasta, jotka ovat vähintään 60-vuotiaita, rekrytoidaan John Radcliffe Hospitalin sydämen vajaatoiminnan klinikalta tai Oxfordin HFNEF-yhteisöseulontaohjelmasta 24 kuukauden aikana. Tutkimukseen otetaan vain ne, joiden VO2max on ≤ 85 % ja joiden sydämen rasitus on rajoittunut CPEX:n aikana seulonnassa.

Seulontakäynnin lopussa kaikki kelvolliset koehenkilöt määrätään satunnaisesti johonkin mahdollisista koejaksoista. Jokainen koehenkilö saa joko ivabradiinia 7,5 mg kahdesti päivässä tai vastaavia lumetabletteja (jakso 1), jota seuraa 2 viikon pesujakso ja sitten lumelääkettä tai ivabradiinia 7,5 mg kahdesti päivässä viimeisen 2 viikon ajan (jakso 2). Koehenkilö ja tutkimuksen tutkijat ovat sokeita satunnaistamisaikataululle. Potilaat arvioidaan lähtötilanteessa ja kahden koejakson lopussa John Radcliffen sairaalassa. Kaikki arviointipäivät kestävät noin 4 tuntia.

Iäkkäät osallistujat saavat suorittaa MRI/MRS:n seuraavana päivänä.

Ryhmä 2 (Aberdeenin yliopisto) Tämän tekee professori Michael Frenneaux'n johtama tutkimusryhmä. Aberdeeniin rekrytoidaan 30 vastaavaa verenpainekontrollia, joilla ei ole sydämen vajaatoiminnan oireita ja jotka ovat vähintään 65-vuotiaita. Vain ne, joiden VO2max on ennustettu > 90 % CPEX:n aikana seulonnassa, otetaan mukaan tutkimukseen.

Iäkkäät osallistujat saavat suorittaa ydintutkimuksen tai MRI/MRS:n seuraavana päivänä.

Ryhmä 3 (normaalit koehenkilöt) 20 vastaavaa normaalia kontrollia, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita, rekrytoidaan Oxfordiin 24 kuukauden ajaksi. Kaikille osallistujille tehdään vain Visit 1 -testit, eikä heille anneta ivabradiinia tai lumelääkettä.

Tutkimusmenettelyt Potilaiden kelpoisuus tarkistetaan ennalta määritetyillä mukaanotto-/poissulkemiskriteereillä, kun he ovat läsnä sydämen vajaatoimintaklinikalla (Oxford), kardiologian klinikoilla, sydäntutkimusosastolla ja muilla asiaankuuluvilla klinikoilla John Radcliffe -sairaalassa (kuten verenpainetauti, diabetes jne.) tai hypertensio-/kardiologiaklinikalla (Aberdeen Royal Infirmary) kliinisen tiimin toimesta.

Tietoinen suostumus Tutkimuksen tavoitteista ja protokollasta annetaan kirjallinen ja suullinen selvitys, jossa selvitetään tutkimuksen tarkka luonne, tutkimussuunnitelman vaikutukset ja rajoitteet sekä tunnetut mahdolliset sivuvaikutukset ja kaikki osallistumiseen liittyvät riskit.

Opintojen arvioinnit

Seulontakäynti, 1-2 tuntia

1. Tarkista kelpoisuus
2. Hanki kirjallinen tietoinen suostumus
3. Historia ja fyysinen tarkastus

4. Kardiopulmonaalinen rasitustesti (CPEX)

   • VO2 max.
   • Ilmanvaihdon tehokkuus (VE/VCO2)
   • Hengitysteiden vaihtosuhde
   • Laktaattitaso (valinnainen)

   Ainoastaan ​​kelvolliset [huippu V02 ≤ 85 %, joiden sydämen toiminta on rajoittunutta CPX:n aikana (ryhmä 1, Oxford) tai huippu V02 > 90 % (ryhmä 2, Aberdeen)] jatkavat lopuilla seulontakäyntien tutkimustoimenpiteillä. Osallistujat, jotka eivät ole kelvollisia, poistetaan tutkimuksesta tässä vaiheessa.

5. MLHFQ:n suorittaminen loppuun
6. Lepo-EKG
7. Veri (10 ml:n otto) FBC:lle, munuaisprofiilille, paastoglukoosille, kolesterolille, maksan toiminnalle, FFA:lle ja BNP:lle.

Seulontakäynnin lopussa koehenkilöt jaetaan satunnaisesti joko ivabradiinia 7,5 mg kahdesti vuorokaudessa tai vastaavia lumetabletteja 2 viikon ajan (jakso 1).

Käynti 1 (4 tuntia, 2 viikkoa jakson 1 aloittamisen jälkeen – ivabradiini/plasebo) Kaikki arvioinnit seulonnassa toistetaan (lukuun ottamatta kirjallisen suostumuksen uudelleen pyytämistä) ja kaikki kokeelliset aineet lopetetaan. Lisäksi tehdään sydämen MRI-skannaus.

Käynti 2 (4 tuntia, 2 viikkoa jakson 2 aloittamisen jälkeen - lumelääke/ivabradiini) Kaikki käynti 1:n arvioinnit toistetaan ja kaikki tabletit lopetetaan. Kaikkia koehenkilöitä pyydetään palauttamaan kaikki käyttämättömät tabletit kaudelta 2. Tutkimus päättyy vierailun 2 lopussa.

Terveet vapaaehtoiset (ryhmä 3) käyvät läpi kaikki arvioinnit vain yhtenä käyntinä, eikä heille tehdä CPEX-seulontatestiä tai heille ei anneta tutkimuslääkettä.