Роль хронотропной недостаточности при сердечной недостаточности с нормальной фракцией выброса (HFNEEF)

ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ Около 50% пациентов с сердечной недостаточностью имеют нормальную фракцию выброса (HFNEEF). Хотя традиционно считается более доброкачественным заболеванием, чем родственная сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (HFREF), в настоящее время известно, что показатели смертности для пациентов с HFNEEF и HFREF сопоставимы. Удивительно, но, несмотря на важность HFNEF как серьезной проблемы со здоровьем, патофизиологическая основа HFNEF остается плохо изученной, и некоторые комментаторы даже предполагают, что патофизиология HFNEF является вариантом HFREF. Еще больше затрудняя понимание HFNEEF, существующие исследования включали гетерогенных пациентов стратифицированной этнической принадлежности и возраста, которые оценивались в состоянии покоя. Такие пациенты могут не иметь той же физиологии, что и обычно пожилые пациенты с HFNEEF, которые испытывают симптомы во время физической нагрузки.

Выяснение механизмов, лежащих в основе HFNEEF, является насущным, поскольку существует мало доказательств, чтобы хотя бы начать направлять терапию. В отсутствие подтверждающих клинических данных клиническая практика основывалась на предположениях относительно физиологии диастолической (дис)функции. Например, ограничение частоты сердечных сокращений часто рекомендуется при HFNEEF, основываясь на наблюдениях 19-го века Льюиса Каца о том, что при более высокой частоте сердечных сокращений укорочение периода диастолического наполнения ухудшает наполнение сердца и приводит к снижению ударного объема.

Такие эмпирические методы усложняются сложностью HFNEF. Постоянным признаком HFNEEF является снижение хронотропного резерва. В одном исследовании пациентов с HFNEEF оценивали инвазивно с использованием петель «давление-объем» в исходных состояниях и упражнений с захватом рук с предсердной стимуляцией с частотой 120 ударов в минуту. Был сделан вывод, что при более высокой частоте сердечных сокращений имело место значительное притупление частотно-зависимой релаксации желудочков и что жесткость диастолической камеры, связанная с частотой сердечных сокращений, снижала ударный объем, объясняя ограничение физической нагрузки. Другие исследователи оспаривают аберрантность ограничения диастолического наполнения, ставя под сомнение потенциальные преимущества ограничения частоты сердечных сокращений с помощью бета-блокаторов и повышая потенциал кардиостимуляции в качестве лечения HNEEF. Мы подтвердили нарушение хронотропного резерва при HFNEEF. Мы также продемонстрировали динамическое замедление релаксации ЛЖ во время нагрузки, что было связано и потенциально могло быть связано с нарушением сердечной энергетики (хотя и в состоянии покоя)9. Однако, чтобы определить связь частоты сердечных сокращений с неадекватным резервом нагрузки при HFNEEF, необходимо манипулировать частотой сердечных сокращений в сложном нейрогормональном, вегетативном и гемодинамическом контексте упражнений. Фундаментальное ограничение существующих исследований, включая те, в которых используется стимуляция и хватка, заключается в том, что физиология упражнений не повторялась.

МРТ сердца является наиболее точным и универсальным методом фенотипирования сердца в научных исследованиях и позволяет оценить объемы и массу сердца с непревзойденной точностью и воспроизводимостью. 31P MRS — единственный метод, который позволяет неинвазивно измерять метаболизм высокоэнергетических фосфатов в сердце in vivo. Наше отделение разработало протокол 31P-MRS, который позволяет измерять молекулы высокоэнергетических фосфатов в покое и во время нагрузки. Было показано, что сердечно-легочные нагрузочные тесты с измерением пикового потребления кислорода являются надежным механистическим показателем интегрированной сердечной функции при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса9 ,. Он также безопасен и надежен у пожилых пациентов с сердечной недостаточностью.

Таким образом, хронотропная недостаточность может быть либо компенсаторным явлением, служащим для ограничения истощения энергии сердца при физической нагрузке, а также увеличения диастолического наполнения в контексте сокращенного времени диастолического наполнения из-за динамического замедления активного расслабления. С другой стороны, это может способствовать ограничению физической нагрузки, ограничивая увеличение сердечного выброса при физической нагрузке (поскольку сердечный выброс является произведением частоты сердечных сокращений и ударного объема). Чтобы исследовать наполнение ЛЖ и патофизиологию сердечного выброса при HFNEEF, мы будем использовать ивабрадин, который снижает частоту сердечных сокращений, но не оказывает прямого влияния на сократительную/лузитропную функцию или тонус сосудов.

Ивабрадин показан пациентам с симптоматической хронической стабильной стенокардией, которые не переносят или имеют противопоказания к применению бета-адреноблокаторов. Его можно использовать в сочетании с бета-адреноблокаторами, у которых частота сердечных сокращений > 60 ударов в минуту. Мы будем использовать ивабрадин в качестве фармакологического инструмента для исследования диастолического наполнения/функции и, следовательно, его влияния на сердечную функцию и метаболизм энергии. Доза ивабрадина была тщательно проверена и признана безопасной в предыдущем исследовании (исследование Beautiful). Распространенными побочными эффектами являются временное усиление яркости в ограниченной области поля зрения, обычно вызываемое внезапными изменениями интенсивности света и нечеткостью зрения. Другими частыми побочными эффектами являются брадикардия, головная боль и головокружение, возможно, связанные с брадикардией.

Ивабрадин метаболизируется CYP3A4, и противопоказано одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4, таких как азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин, джозамицин, телитромицин), ингибиторы протеазы ВИЧ и нефазодон. Комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, дилтиаземом или верапамилом не рекомендуется. Другими препаратами, комбинация которых с ивабрадином не рекомендуется, являются препараты, удлиняющие интервал QT (хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин). Было обнаружено, что комбинация ивабрадина с бета-блокаторами, ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, диуретиками, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными противодиабетическими средствами, аспирином и другими антиагрегантами. Безопасно.

Хотя это и не клиническое исследование, мы оценим влияние снижения частоты сердечных сокращений на физическую нагрузку у пациентов с HFNEEF и у соответствующих пациентов с артериальной гипертензией, но без ограничения физических нагрузок, чтобы начать понимать роль частоты сердечных сокращений в диастолической физиологии.

Отбор пациентов. С помощью нашей программы скрининга HFNEEF в сообществе и в клиниках по сердечной недостаточности в Оксфорде мы выявим 30 пациентов с HFNEEF, которые соответствуют критериям ESC и дополнительно имеют пиковое VO2 ≤ 85% с кардиальным паттерном ограничения физической нагрузки во время CPEX; В Абердине исследовательская группа под руководством профессора Майкла Френно наберет и изучит 30 пациентов с гипертонической болезнью без HFNEEF (отсутствие субъективных жалоб на одышку и пик V02 > 90% от ожидаемого возраста и пола). В Оксфорде будут набраны 20 подходящих здоровых субъектов, чтобы обеспечить нормальные референсные значения для исходных обследований.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Краткое описание плана исследования Этот исследовательский проект состоит из 3 групп и будет проводиться в 2 разных центрах, Оксфорде и Абердине. И HFNEF, и гипертензивные контроли (положительные контроли) будут участвовать в проспективном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом перекрестном дизайне, состоящем из двух экспериментальных периодов (ивабрадин 7,5 мг два раза в день против плацебо каждый в течение двух недель с двухнедельным вымыванием между ними). Нормальные контроли (отрицательные контроли) будут подвергаться только базовой оценке, и им не будут давать ивабрадин или плацебо.

Группа 1 (Оксфордский университет) Это будет сделано исследовательской группой под руководством доктора Хоумана Ашрафяна и профессора С. Нойбауэра.

30 пациентов с HFNEEF в возрасте не менее 60 лет будут набраны из клиники сердечной недостаточности в больнице Джона Рэдклиффа или программы скрининга сообщества HFNEEF в Оксфорде в течение 24-месячного периода. В исследование будут включены только те, у кого VO2max ≤ 85% с сердечным паттерном ограничения физической нагрузки во время CPEX при скрининге.

В конце визита для скрининга все подходящие субъекты будут случайным образом распределены в одну из возможных экспериментальных последовательностей. Каждый субъект будет получать либо ивабрадин 7,5 мг два раза в день, либо соответствующие таблетки плацебо (период 1), после чего следует 2-недельный период вымывания, а затем плацебо или ивабрадин 7,5 мг два раза в день в течение последнего 2-недельного периода (период 2). Испытуемые и исследователи не будут знать график рандомизации. Пациентов будут оценивать на исходном уровне и в конце двух экспериментальных периодов в больнице Джона Рэдклиффа. Все оценочные дни будут длиться примерно 4 часа.

Пожилым участникам будет разрешено выполнять МРТ/МРС на следующий день.

Группа 2 (Университет Абердина). Этим будет заниматься исследовательская группа под руководством профессора Майкла Френно. В течение 24 месяцев в Абердине будут набраны 30 подходящих пациентов с гипертонической болезнью без симптомов сердечной недостаточности в возрасте не менее 65 лет. В исследование будут включены только те, у кого VO2max> 90% от прогноза во время CPEX при скрининге.

Пожилым участникам будет разрешено провести ядерное исследование или МРТ/МРС на следующий день.

Группа 3 (Нормальные испытуемые) 20 человек, соответствующие нормальному контролю, в возрасте не менее 18 лет, будут набраны в Оксфорде в течение 24-месячного периода. Все участники будут проходить только тесты визита 1, и им не будут давать ивабрадин или плацебо.

Процедуры исследования Приемлемость пациентов будет проверяться по предварительно определенным критериям включения/исключения во время посещения клиники сердечной недостаточности (Оксфорд), кардиологических клиник, кардиологического отделения и других соответствующих клиник в больнице Джона Рэдклиффа (таких как гипертония, диабет и т. д.) или в клинике гипертонии/кардиологии (Aberdeen Royal Infirmary) клинической бригадой.

Информированное согласие Будет предоставлено письменное и устное объяснение целей и протокола исследования с подробным описанием точного характера исследования, последствий и ограничений протокола, а также известных возможных побочных эффектов и любых рисков, связанных с участием.

Оценки исследования

Осмотр, 1-2 часа

1. Проверить соответствие требованиям
2. Получить письменное информированное согласие
3. История и физическое обследование

4. Сердечно-легочное нагрузочное тестирование (CPEX)

   • VO2 макс.
   • Вентиляционная эффективность (VE/VCO2)
   • Коэффициент дыхательного обмена
   • Уровень лактата (необязательно)

   Только те, кто имеет право [пик V02 ≤ 85% с кардиальным паттерном ограничения физической нагрузки во время CPX (группа 1, Оксфорд) или пик V02> 90% (группа 2, Абердин)], будут продолжать с остальными процедурами исследования скрининговых посещений. Участники, которые не соответствуют требованиям, будут исключены из исследования на этом этапе.

5. Чтобы завершить MLHFQ
6. ЭКГ покоя
7. Кровь (забор 10 мл) для ОАК, почечного профиля, глюкозы натощак, холестерина, функции печени, СЖК и МНП.

В конце визита для скрининга испытуемым случайным образом назначали либо ивабрадин по 7,5 мг два раза в день, либо соответствующие таблетки плацебо в течение 2 недель (период 1).

Визит 1 (4 часа, 2 недели после начала периода 1 — ивабрадин/плацебо) Все оценки при скрининге будут повторяться (за исключением повторного получения письменного согласия), и все экспериментальные агенты будут прекращены. Дополнительно проводится МРТ сердца.

Визит 2 (4 часа, 2 недели после начала периода 2 - плацебо/ивабрадин) Все оценки визита 1 будут повторяться, и все таблетки будут прекращены. Всем субъектам будет предложено вернуть все неиспользованные таблетки периода 2. Исследование завершится в конце визита 2.

Здоровые добровольцы (группа 3) будут проходить все оценки только в виде одного визита и не будут проходить скрининг-тест CPEX или получать исследуемый препарат.