Role chronotropní neschopnosti při srdečním selhání s normální ejekční frakcí (HFNEF)

SOUVISLOSTI A ODŮVODNĚNÍ Asi 50 % pacientů se srdečním selháním má normální ejekční frakci (HFNEF). Ačkoli je tradičně považována za benignější poruchu než související srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí (HFREF), údaje o úmrtnosti pacientů s HFNEF a HFREF jsou nyní známé jako srovnatelné. Překvapivě, navzdory důležitosti HFNEF jako hlavního zdravotního problému, zůstává patofyziologický základ HFNEF špatně pochopen, přičemž někteří komentátoři dokonce naznačují, že patofyziologie HFNEF je variantou HFREF. Další matoucí chápání HFNEF bylo, že existující studie zahrnovaly heterogenní pacienty stratifikovaného etnika a věku, kteří byli hodnoceni v klidu. Takoví pacienti nemusí vykazovat stejnou fyziologii jako typicky starší pacientky s HFNEF, které pociťují symptomy během námahy.

Objasnění mechanismů, které jsou základem HFNEF, je naléhavé, protože existuje nedostatek důkazů, které by vůbec mohly vést k vedení terapie. Při absenci podpůrných důkazů ze studií byla klinická praxe založena na předpokladech týkajících se fyziologie diastolické (dys)funkce. Například omezení frekvence je u HFNEF často obhajováno na základě pozorování Lewise Katze z 19. století, že při vyšších srdečních frekvencích zkrácení doby diastolického plnění zhoršuje srdeční plnění a vede k nižším tepovým objemům.

Takové empirické postupy jsou sužovány složitostí HFNEF. Důsledným rysem HFNEF je snížená chronotropní rezerva. V jedné studii byli pacienti s HFNEF hodnoceni invazivně pomocí tlakově-objemových smyček během bazálních stavů a ​​cvičení na ruce se síňovou stimulací při 120 bpm. Dospělo se k závěru, že při vyšších srdečních frekvencích docházelo k významnému ztlumení frekvenčně závislé ventrikulární relaxace a že tuhost diastolické komory související s frekvencí ohrozila tepový objem, což vysvětluje omezení námahy. Jiní vyšetřovatelé zpochybnili odchylku omezení diastolického plnění, zpochybňovali potenciální výhody omezení srdeční frekvence pomocí beta-blokátorů a zvýšili potenciál pro stimulaci jako léčbu HNEF. Potvrdili jsme zhoršenou chronotropní rezervu u HFNEF. Prokázali jsme také dynamické zpomalení relaxace LK během cvičení, které bylo spojeno s poruchou srdeční energetiky (i když v klidu)9. Aby však bylo možné určit souvislost srdeční frekvence s nedostatečnou námahovou rezervou u HFNEF, je třeba srdeční frekvenci upravit v komplexním neurohormonálním, autonomním a hemodynamickém kontextu cvičení. Základním omezením existujících studií, včetně těch, které využívají stimulaci a úchop, je to, že nebyla rekapitulována fyziologie cvičení.

Srdeční MR je nejpřesnější a nejuniverzálnější metoda pro fenotypizaci srdce ve výzkumných studiích a dokáže zhodnotit srdeční objemy a hmotu s nesrovnatelnou přesností a reprodukovatelností. 31P MRS je jediná technika, která umožňuje neinvazivní měření srdečního vysokoenergetického fosfátového metabolismu in vivo. Naše oddělení vyvinulo protokol 31P-MRS, který umožňuje měřit vysokoenergetické fosfátové molekuly v klidu a během zátěže Testování kardiopulmonální zátěže s měřením maximální spotřeby kyslíku se ukázalo jako spolehlivý mechanický odečet integrované srdeční funkce při srdečním selhání se zachovanou ejekční frakcí9 ,. Je také bezpečný a spolehlivý u starších pacientů se srdečním selháním.

Stručně řečeno, chronotropní inkompetence by mohla být buď kompenzačním jevem sloužícím k omezení srdeční energetické deplece při cvičení a také ke zvýšení diastolického plnění v kontextu zkrácené doby diastolického plnění v důsledku dynamického zpomalení aktivní relaxace. Alternativně by to mohlo přispět k omezení cvičení omezením augmentace srdečního výdeje při cvičení (protože srdeční výdej je součin srdeční frekvence a tepového objemu). Abychom prozkoumali tuto patofyziologii plnění LK a srdečního výdeje u HFNEF, použijeme Ivabradin, který snižuje srdeční frekvenci, ale nemá přímý vliv na kontraktilní/lusitropní funkci nebo na vaskulární tonus.

Ivabradin je indikován u symptomatických pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris, kteří nejsou schopni tolerovat betablokátory nebo je u nich užívání betablokátorů kontraindikováno. Může být použit v kombinaci s beta-blokátory, jejichž srdeční frekvence je > 60 tepů/min. Budeme používat ivabradin jako farmakologický nástroj ke zkoumání diastolického plnění/funkce a tím jeho vlivu na srdeční funkci a metabolismus energie. Dávka ivabradinu byla rozsáhle validována a považována za bezpečnou v předchozí studii (Beautiful study). Častými vedlejšími účinky jsou přechodné zvýšení jasu v omezené oblasti zorného pole, obvykle vyvolané náhlými změnami intenzity světla a rozmazaným viděním. Další časté nežádoucí účinky jsou bradykardie, bolest hlavy a závratě, které mohou souviset s bradykardií.

Ivabradin je metabolizován CYP3A4 a současné užívání silných inhibitorů CYP3A4, jako jsou azolová antimykotika (ketokonazol, itrakonazol), makrolidová antibiotika (klaritromycin, erythromycin, josamycin, telithromycin), inhibitory HIV proteázy a nefazodon je kontraindikováno. Kombinace ivabradinu s látkami snižujícími srdeční frekvenci diltiazemem nebo verapamilem se nedoporučuje. Další léky, jejichž kombinace s ivabradinem se nedoporučuje, jsou léky na prodloužení QT intervalu (chinidin, disopyramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron, pimozid, ziprasidon, sertindol, meflochin, halofantrin, pentamidin). Bylo zjištěno, že kombinace ivabradinu s beta-blokátory, ACE inhibitory, antagonisty angiotensinu II, diuretiky, krátkodobě a dlouhodobě působícími nitráty, inhibitory HMG CoA reduktázy, fibráty, inhibitory protonové pumpy, perorálními antidiabetiky, aspirinem a dalšími protidestičkovými látkami je bezpečný.

Ačkoli se nejedná o klinickou studii, zhodnotíme vliv snížení srdeční frekvence na zátěž u pacientů s HFNEF au odpovídajících pacientů s hypertenzí, ale bez omezení zátěže, abychom začali chápat roli srdeční frekvence v diastolické fyziologii.

Výběr pacientů Prostřednictvím našeho komunitního screeningového programu HFNEF a prostřednictvím klinik srdečního selhání v Oxfordu identifikujeme 30 pacientů s HFNEF, kteří splňují kritéria ESC a navíc mají maximální VO2 ≤ 85 % se srdečním vzorem omezení zátěže během CPEX; V Aberdeenu bude výzkumným týmem vedeným profesorem Michaelem Frenneauxem nabráno a studováno 30 odpovídajících hypertenzních kontrol bez HFNEF (žádná subjektivní stížnost na dušnost a vrchol V02 > 90 % věku a pohlaví předpovězeno) v Aberdeenu. V Oxfordu bude přijato 20 zdravých jedinců, kteří budou poskytovat normální referenční hodnoty pro studijní vyšetření na začátku studie.

NÁVRH STUDIE Shrnutí návrhu studie Tento výzkumný projekt má 3 skupiny a bude probíhat ve 2 různých centrech, Oxfordu a Aberdeenu. HFNEF i hypertenzní kontroly (pozitivní kontroly) se budou účastnit prospektivního, randomizovaného, ​​dvojitě zaslepeného, ​​placebem kontrolovaného zkříženého designu sestávajícího ze dvou experimentálních období (Ivabradin 7,5 mg dvakrát denně vs placebo každé po dobu dvou týdnů s dvoutýdenním vymývaním mezi nimi). Normální kontroly (negativní kontroly) projdou pouze základním hodnocením a nebude jim podáván Ivabradin nebo placebo.

Skupina 1 (Oxfordská univerzita) To provede výzkumný tým vedený Dr. Houmanem Ashrafianem a Prof. S. Neubauerem.

30 pacientů s HFNEF, kterým je nejméně 60 let, bude přijato z kliniky srdečního selhání v John Radcliffe Hospital nebo z komunitního screeningového programu HFNEF v Oxfordu po dobu 24 měsíců. Do studie budou zahrnuti pouze ti, kteří mají VO2max ≤ 85 % se srdečním vzorem omezení zátěže během CPEX při screeningu.

Na konci screeningové návštěvy budou všichni způsobilí jedinci náhodně zařazeni do jedné z možných experimentálních sekvencí. Každý subjekt dostane buď Ivabradin 7,5 mg dvakrát denně nebo odpovídající placebo tablety (období 1), následuje 2týdenní vymývací období a poté placebo nebo Ivabradin 7,5 mg dvakrát denně po poslední 2týdenní období (období 2). Subjekt a výzkumní pracovníci studie budou slepí vůči schématu randomizace. Pacienti budou hodnoceni na začátku a na konci dvou experimentálních období v nemocnici Johna Radcliffa. Všechny dny hodnocení budou trvat přibližně 4 hodiny.

Starším účastníkům bude umožněno provést MRI/MRS následující den.

Skupina 2 (University of Aberdeen) To bude provádět výzkumný tým pod vedením profesora Michaela Frenneauxe. V Aberdeenu bude po dobu 24 měsíců přijato 30 odpovídajících hypertenzních kontrol bez příznaků srdečního selhání, kterým je alespoň 65 let. Do studie budou zahrnuti pouze ti, kteří mají VO2max > 90 % předpokládanou během CPEX při screeningu.

Starším účastníkům bude umožněno provést jadernou studii nebo MRI/MRS následující den.

Skupina 3 (normální jedinci) 20 odpovídajících normálních kontrol, kterým je alespoň 18 let, bude přijato v Oxfordu po dobu 24 měsíců. Všichni účastníci podstoupí pouze testy návštěvy 1 a nebude jim podán ivabradin ani placebo.

Studijní postupy Vhodnost pacientů bude kontrolována podle předem definovaných kritérií pro zařazení/vyloučení v době návštěvy kliniky srdečního selhání (Oxford), kardiologických klinik, kardiologického vyšetřovacího oddělení a dalších příslušných klinik v nemocnici Johna Radcliffa (jako je hypertenze, diabetes atd.) nebo klinika pro hypertenzi/kardiologii (Aberdeen Royal Infirmary) klinickým týmem.

Informovaný souhlas Bude poskytnuto písemné a ústní vysvětlení cílů a protokolu studie s podrobným popisem přesné povahy studie, důsledků a omezení protokolu a známých možných vedlejších účinků a jakýchkoli rizik spojených s účastí.

Studijní hodnocení

Prohlídka, 1-2 hodiny

1. Zkontrolujte způsobilost
2. Získejte písemný informovaný souhlas
3. Anamnéza a fyzikální vyšetření

4. Testování kardiopulmonální zátěže (CPEX)

   • VO2 max.
   • Účinnost ventilace (VE/VCO2)
   • Respirační výměnný poměr
   • Hladina laktátu (volitelné)

   Pouze ti způsobilí [vrchol V02 ≤ 85 % se srdečním vzorem omezení zátěže během CPX (Skupina 1, Oxford) nebo vrchol V02 > 90 % (Skupina 2, Aberdeen)] budou pokračovat ve zbývajících postupech studie screeningové návštěvy. Účastníci, kteří nejsou způsobilí, budou v tomto okamžiku ze studie vyřazeni.

5. K dokončení MLHFQ
6. Klidové EKG
7. Krev (10ml odběr) pro FBC, renální profil, glukózu nalačno, cholesterol, jaterní funkce, FFA a BNP.

Na konci screeningové návštěvy budou subjekty náhodně rozděleny buď do Ivabradinu 7,5 mg dvakrát denně, nebo do odpovídajících tablet placeba po dobu 2 týdnů (období 1).

Návštěva 1 (4 hodiny, 2 týdny po zahájení Období 1 - Ivabradin/placebo) Všechna hodnocení při screeningu budou opakována (s výjimkou opětovného získání písemného souhlasu) a všechna experimentální činidla budou zastavena. Kromě toho bude provedeno vyšetření srdce MRI.

Návštěva 2 (4 hodiny, 2 týdny po zahájení Období 2 - placebo/Ivabradin) Všechna hodnocení návštěvy 1 se zopakují a všechny tablety se vysadí. Všechny subjekty budou požádány, aby vrátily všechny nepoužité tablety z období 2. Studie skončí na konci návštěvy 2.

Zdraví dobrovolníci (skupina 3) podstoupí všechna hodnocení pouze při jedné návštěvě a nepodstoupí screeningový test CPEX ani jim nebude podáván studovaný lék.