O Papel da Incompetência Cronotrópica na Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Normal (ICFEN)

ANTECEDENTES E FUNDAMENTOS Cerca de 50% dos pacientes com insuficiência cardíaca apresentam fração de ejeção normal (ICFEN). Embora tradicionalmente considerado um distúrbio mais benigno do que a insuficiência cardíaca relacionada com fração de ejeção reduzida (ICFER), sabe-se agora que os números de mortalidade para pacientes com ICFEN e ICFEN são comparáveis. Surpreendentemente, apesar da importância da ICFEN como um grande problema de saúde, a base fisiopatológica da ICFEN permanece pouco compreendida, com alguns comentaristas sugerindo que a fisiopatologia da ICFEN é uma variante da ICFEN. Para confundir ainda mais a compreensão da ICFEN, os estudos existentes incluíram pacientes heterogêneos de etnias e idades estratificadas que foram avaliados em repouso. Esses pacientes podem não apresentar a mesma fisiologia que as pacientes com ICFEN tipicamente idosas que apresentam sintomas durante o esforço.

Elucidar os mecanismos subjacentes à ICFEN é urgente, pois há escassez de evidências para começar a orientar a terapia. Na ausência de evidências experimentais de apoio, a prática clínica tem sido baseada em suposições feitas com relação à fisiologia da (dis)função diastólica. Por exemplo, a limitação da frequência é frequentemente defendida na ICFEN com base nas observações do século XIX de Lewis Katz de que, em frequências cardíacas mais altas, o encurtamento do período de enchimento diastólico prejudica o enchimento cardíaco e resulta em volumes sistólicos mais baixos.

Tais práticas empíricas são prejudicadas pela complexidade do HNFEF. Uma característica consistente da ICFEN é a reserva cronotrópica reduzida. Em um estudo, pacientes com ICFEN foram avaliados de forma invasiva usando loops de pressão-volume durante condições basais e exercícios de preensão palmar com estimulação atrial a 120bpm. Concluiu-se que em frequências cardíacas mais altas, houve um embotamento significativo do relaxamento ventricular dependente da frequência e que a rigidez da câmara diastólica relacionada à frequência comprometia o volume sistólico, explicando a limitação do esforço. Outros pesquisadores contestaram a aberrância da limitação do enchimento diastólico, questionando os benefícios potenciais da limitação da frequência cardíaca com o uso de betabloqueadores e aumentando o potencial de estimulação como tratamento para HNEF. Confirmamos a reserva cronotrópica prejudicada na ICFEN. Também demonstramos a desaceleração dinâmica do relaxamento do VE durante o exercício que foi associada e potencialmente atribuível ao comprometimento energético cardíaco (embora em repouso)9. No entanto, para determinar a pertinência da frequência cardíaca à reserva de esforço inadequada na ICFEN, a frequência cardíaca precisa ser manipulada no complexo contexto neuro-hormonal, autonômico e hemodinâmico do exercício. A limitação fundamental dos estudos existentes, incluindo aqueles que utilizam estimulação e preensão palmar, é que a fisiologia do exercício não foi recapitulada.

A RM cardíaca é o método mais preciso e versátil para fenotipagem do coração em estudos de pesquisa e pode avaliar volumes e massa cardíaca com precisão e reprodutibilidade incomparáveis. 31P MRS é a única técnica que permite a medição não invasiva do metabolismo cardíaco de fosfato de alta energia in vivo. Nosso departamento desenvolveu um protocolo 31P-MRS que permite medir moléculas de fosfato de alta energia em repouso e durante o exercício. ,. Também é seguro e confiável em pacientes idosos com insuficiência cardíaca.

Em resumo, a incompetência cronotrópica pode ser um fenômeno compensatório que serve para limitar a depleção energética cardíaca no exercício e também aumentar o enchimento diastólico no contexto de um tempo de enchimento diastólico abreviado devido à desaceleração dinâmica do relaxamento ativo. Alternativamente, pode contribuir para a limitação do exercício ao limitar o aumento do débito cardíaco durante o exercício (uma vez que o débito cardíaco é o produto da frequência cardíaca e do volume sistólico). Para investigar essa fisiopatologia do enchimento do VE e do débito cardíaco na ICFEN, empregaremos a Ivabradina, que reduz a frequência cardíaca, mas não tem efeito direto na função contrátil/lusitrópica ou no tônus ​​vascular.

A ivabradina está indicada em doentes sintomáticos com angina crónica estável, incapazes de tolerar ou com contra-indicação ao uso de bloqueadores beta. Pode ser usado em combinação com betabloqueadores cuja frequência cardíaca seja > 60 bpm. Usaremos a ivabradina como uma ferramenta farmacológica para investigar o enchimento/função diastólica e, portanto, seu efeito na função cardíaca e no metabolismo de energia. A dose de ivabradina foi extensivamente validada e considerada segura em um estudo anterior (Beautiful study). Os efeitos colaterais comuns são brilho aumentado transitório em uma área limitada do campo visual, geralmente desencadeados por variações repentinas na intensidade da luz e visão turva. Outros efeitos colaterais comuns são bradicardia, dor de cabeça e tontura possivelmente relacionados à bradicardia.

A ivabradina é metabolizada pelo CYP3A4 e o uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A4, como antifúngicos azólicos (cetoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina, josamicina, telitromicina), inibidores da protease do HIV e nefazodona é contraindicado. A combinação de ivabradina com os agentes redutores da frequência cardíaca diltiazem ou verapamil não é recomendada. Outros medicamentos cuja combinação com ivabradina não é recomendada são medicamentos para prolongamento do intervalo QT (quinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona, pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina). A combinação de ivabradina com betabloqueadores, inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II, diuréticos, nitratos de ação curta e longa, inibidores da HMG CoA redutase, fibratos, inibidores da bomba de prótons, antidiabéticos orais, aspirina e outros agentes antiplaquetários demonstrou ser seguro.

Embora não seja um ensaio clínico, avaliaremos o impacto da redução da frequência cardíaca no exercício em pacientes com ICFEN e em pacientes pareados com hipertensão, mas sem limitação de exercício, a fim de começar a entender o papel da frequência cardíaca na fisiologia diastólica.

Seleção de pacientes Por meio de nosso programa de triagem comunitária de ICFEN e de clínicas de insuficiência cardíaca em Oxford, identificaremos 30 pacientes com ICFEN que atendem aos critérios da ESC e, adicionalmente, apresentam pico de VO2 ≤ 85% com padrão cardíaco de limitação ao exercício durante o CPEX; 30 controles hipertensos pareados sem ICFEN (sem queixa subjetiva de falta de ar e pico de V02 > 90% da idade e sexo previstos) serão recrutados e estudados em Aberdeen por uma equipe de pesquisa liderada pelo professor Michael Frenneaux. 20 indivíduos saudáveis ​​compatíveis serão recrutados em Oxford para fornecer valores de referência normais para exames de estudo na linha de base.

DESENHO DO ESTUDO Resumo do desenho do estudo Este projeto de pesquisa tem 3 grupos e será realizado em 2 centros diferentes, Oxford e Aberdeen. Tanto a ICFEN quanto os controles hipertensos (controles positivos) participarão de um projeto cruzado prospectivo, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, consistindo em dois períodos experimentais (Ivabradina 7,5 mg bd vs placebo cada por duas semanas com duas semanas de washout entre elas). Os controles normais (controles negativos) serão submetidos apenas a avaliações iniciais e não receberão Ivabradina ou placebo.

Grupo 1 (Universidade de Oxford) Isso será feito por uma equipe de pesquisa liderada pelo Dr. Houman Ashrafian e Prof S Neubauer.

30 pacientes com ICFEN, com pelo menos 60 anos de idade, serão recrutados na clínica de insuficiência cardíaca do Hospital John Radcliffe ou no programa comunitário de triagem de ICFEN em Oxford durante um período de 24 meses. Somente serão incluídos no estudo aqueles com VO2máx ≤ 85% com padrão cardíaco de limitação de exercício durante o CPEX na triagem.

No final da visita de triagem, todos os indivíduos elegíveis serão atribuídos aleatoriamente a uma das possíveis sequências experimentais. Cada indivíduo receberá Ivabradina 7,5 mg bd ou comprimidos de placebo correspondentes (Período 1), seguido por um período de washout de 2 semanas e, em seguida, placebo ou Ivabradina 7,5 mg bd durante o período final de 2 semanas (Período 2). O sujeito e os investigadores do estudo estarão cegos para o cronograma de randomização. Os pacientes serão avaliados no início e ao final dos dois períodos experimentais no hospital John Radcliffe. Todos os dias de avaliação terão duração aproximada de 4 horas.

Os participantes idosos poderão realizar ressonância magnética/RMS no dia seguinte.

Grupo 2 (Universidade de Aberdeen) Isso será feito por uma equipe de pesquisa liderada pelo professor Michael Frenneaux. 30 controles hipertensos pareados, sem sintomas de insuficiência cardíaca, com pelo menos 65 anos de idade, serão recrutados em Aberdeen durante um período de 24 meses. Somente aqueles com VO2max > 90% previsto durante o CPEX na triagem serão incluídos no estudo.

Os participantes idosos poderão realizar estudo nuclear ou ressonância magnética/RMS no dia seguinte.

Grupo 3 (Indivíduos Normais) 20 controles normais pareados, com pelo menos 18 anos de idade, serão recrutados em Oxford durante um período de 24 meses. Todos os participantes serão submetidos apenas aos testes da Visita 1 e não receberão Ivabradina ou placebo.

Procedimentos do estudo A elegibilidade dos pacientes será verificada por critérios de inclusão/exclusão predefinidos no momento do comparecimento à clínica de insuficiência cardíaca (Oxford), clínicas de cardiologia, departamento de investigação cardíaca e outras clínicas relevantes no hospital John Radcliffe (como hipertensão, diabetes e.t.c.) ou clínica de hipertensão/cardiologia (Aberdeen Royal Infirmary) pela equipe clínica.

Consentimento informado Explicação escrita e verbal dos objetivos e protocolo do estudo será fornecida detalhando a natureza exata do estudo, as implicações e restrições do protocolo e os possíveis efeitos colaterais conhecidos e quaisquer riscos envolvidos na participação.

Avaliações de estudo

Visita de triagem, 1-2 horas

1. Verifique a elegibilidade
2. Obter consentimento informado por escrito
3. História e exame físico

4. Teste de exercício cardiopulmonar (CPEX)

   • VO2 máx.
   • Eficiência ventilatória (VE/VCO2)
   • Taxa de troca respiratória
   • Nível de lactato (opcional)

   Somente aqueles elegíveis [pico de V02 ≤ 85% com um padrão cardíaco de limitação de exercício durante CPX (Grupo 1, Oxford) ou pico de V02 > 90% (Grupo 2, Aberdeen)] continuarão com o restante dos procedimentos do estudo de visita de triagem. Os participantes que não forem elegíveis serão retirados do estudo neste momento.

5. Para concluir o MLHFQ
6. ECG em repouso
7. Sangues (10ml de coleta) para hemograma completo, perfil renal, glicemia de jejum, colesterol, função hepática, AGL e BNP.

No final da visita de triagem, os indivíduos serão aleatoriamente designados para Ivabradina 7,5 mg duas vezes ao dia ou comprimidos de placebo correspondentes por 2 semanas (Período 1).

Visita 1 (4 horas, 2 semanas após o início do Período 1 - Ivabradina/placebo) Todas as avaliações na triagem serão repetidas (exceto buscar consentimento por escrito novamente) e todos os agentes experimentais serão interrompidos. Além disso, uma ressonância magnética cardíaca será realizada.

Visita 2 (4 horas, 2 semanas após o início do Período 2 - placebo/Ivabradina) Todas as avaliações da visita 1 serão repetidas e todos os comprimidos serão interrompidos. Todos os indivíduos serão solicitados a devolver todos os comprimidos não utilizados do Período 2. O estudo terminará no final da Visita 2.

Voluntários saudáveis ​​(grupo 3) serão submetidos a todas as avaliações em uma única visita e não serão submetidos ao teste de triagem CPEX ou receberão um medicamento do estudo.