Die Rolle der chronotropen Inkompetenz bei Herzinsuffizienz mit normaler Ejektionsfraktion (HFNEF)

HINTERGRUND UND BEGRÜNDUNG Etwa 50 % der Patienten mit Herzinsuffizienz haben eine normale Ejektionsfraktion (HFNEF). Obwohl traditionell als gutartigere Erkrankung angesehen als die verwandte Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFREF), sind die Sterblichkeitszahlen für Patienten mit HFNEF und HFREF mittlerweile vergleichbar. Überraschenderweise bleibt die pathophysiologische Grundlage von HFNEF trotz der Bedeutung von HFNEF als großes Gesundheitsproblem kaum verstanden, wobei einige Kommentatoren sogar vermuten, dass die Pathophysiologie von HFNEF eine Variante von HFREF ist. Um das Verständnis von HFNEF weiter zu verwirren, umfassten bestehende Studien heterogene Patienten unterschiedlicher ethnischer Zugehörigkeit und Altersgruppen, die in Ruhe untersucht wurden. Solche Patienten weisen möglicherweise nicht die gleiche Physiologie auf wie die typischerweise älteren weiblichen HFNEF-Patienten, bei denen Symptome während der Anstrengung auftreten.

Die Aufklärung der Mechanismen, die HFNEF zugrunde liegen, ist dringend erforderlich, da es an Beweisen mangelt, um überhaupt mit einer Therapieführung beginnen zu können. In Ermangelung unterstützender Studiendaten stützt sich die klinische Praxis auf Annahmen zur Physiologie der diastolischen (Dys-)Funktion. Beispielsweise wird bei HFNEF häufig eine Frequenzbegrenzung befürwortet, basierend auf den Beobachtungen von Lewis Katz aus dem 19. Jahrhundert, dass bei höheren Herzfrequenzen eine Verkürzung der diastolischen Füllungsperiode die Herzfüllung beeinträchtigt und zu niedrigeren Schlagvolumina führt.

Solche empirischen Praktiken werden durch die Komplexität von HFNEF belastet. Ein beständiges Merkmal von HFNEF ist die reduzierte chronotrope Reserve. In einer Studie wurden HFNEF-Patienten invasiv unter Verwendung von Druck-Volumen-Schleifen unter Grundbedingungen und Handgriffübungen mit atrialer Stimulation bei 120 Schlägen pro Minute untersucht. Es wurde geschlussfolgert, dass es bei höheren Herzfrequenzen zu einer signifikanten Abschwächung der frequenzabhängigen ventrikulären Relaxation kam und dass die frequenzabhängige Steifheit der diastolischen Kammer das Schlagvolumen beeinträchtigte, was die Belastungsbegrenzung erklärt. Andere Forscher haben die Anomalie der Begrenzung der diastolischen Füllung bestritten, die potenziellen Vorteile einer Begrenzung der Herzfrequenz mit Betablockern in Frage gestellt und das Potenzial der Stimulation als Behandlung für HNEF erhöht. Wir bestätigten die beeinträchtigte chronotrope Reserve in HFNEF. Wir haben auch eine dynamische Verlangsamung der LV-Relaxation während des Trainings gezeigt, die mit einer beeinträchtigten Herzenergetik (wenn auch in Ruhe) in Zusammenhang stand und möglicherweise darauf zurückzuführen war9. Um jedoch die Relevanz der Herzfrequenz für eine unzureichende Belastungsreserve bei HFNEF zu bestimmen, muss die Herzfrequenz im komplexen neurohormonalen, autonomen und hämodynamischen Kontext der körperlichen Betätigung manipuliert werden. Die grundlegende Einschränkung bestehender Studien, einschließlich derjenigen, die Pacing und Handgriff verwenden, besteht darin, dass die Trainingsphysiologie nicht rekapituliert wurde.

Herz-MR ist die genaueste und vielseitigste Methode zur Phänotypisierung des Herzens in Forschungsstudien und kann Herzvolumen und -masse mit beispielloser Genauigkeit und Reproduzierbarkeit beurteilen. 31P MRS ist die einzige Technik, die eine nicht-invasive Messung des kardialen Hochenergie-Phosphatstoffwechsels in vivo ermöglicht. Unsere Abteilung hat ein 31P-MRS-Protokoll entwickelt, das die Messung von hochenergetischen Phosphatmolekülen in Ruhe und während des Trainings ermöglicht. Kardiopulmonale Belastungstests mit Messung des maximalen Sauerstoffverbrauchs haben sich als zuverlässige mechanistische Anzeige der integrierten Herzfunktion bei Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion erwiesen9 ,. Es ist auch bei älteren Patienten mit Herzinsuffizienz sicher und zuverlässig.

Zusammenfassend könnte die chronotrope Inkompetenz entweder ein kompensatorisches Phänomen sein, das der Begrenzung des kardialen Energieabbaus bei Belastung dient, als auch die diastolische Füllung im Rahmen einer verkürzten diastolischen Füllzeit durch dynamische Verlangsamung der aktiven Entspannung erhöhen. Alternativ könnte es zur Belastungsbegrenzung beitragen, indem es die Erhöhung des Herzzeitvolumens bei Belastung begrenzt (da das Herzzeitvolumen das Produkt aus Herzfrequenz und Schlagvolumen ist). Um diese Pathophysiologie der LV-Füllung und des Herzzeitvolumens bei HFNEF zu untersuchen, werden wir Ivabradin einsetzen, das die Herzfrequenz reduziert, aber keine direkte Wirkung auf die kontraktile/lusitrope Funktion oder den Gefäßtonus hat.

Ivabradin ist indiziert bei symptomatischen Patienten mit chronischer stabiler Angina pectoris, die Betablocker nicht vertragen oder bei denen eine Kontraindikation für die Anwendung besteht. Es kann in Kombination mit Betablockern angewendet werden, deren Herzfrequenz > 60 bpm beträgt. Wir werden Ivabradin als pharmakologisches Werkzeug verwenden, um die diastolische Füllung/Funktion und damit ihre Wirkung auf die Herzfunktion und den Energiestoffwechsel zu untersuchen. Die Ivabradin-Dosis wurde in einer früheren Studie (Beautiful-Studie) umfassend validiert und als sicher erachtet. Die häufigen Nebenwirkungen sind eine vorübergehende erhöhte Helligkeit in einem begrenzten Bereich des Gesichtsfelds, die normalerweise durch plötzliche Schwankungen der Lichtintensität und verschwommenes Sehen ausgelöst wird. Andere häufige Nebenwirkungen sind Bradykardie, Kopfschmerzen und Schwindel, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie.

Ivabradin wird durch CYP3A4 metabolisiert und die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin, Josamycin, Telithromycin), HIV-Protease-Inhibitoren und Nefazodon ist kontraindiziert. Die Kombination von Ivabradin mit den herzfrequenzsenkenden Mitteln Diltiazem oder Verapamil wird nicht empfohlen. Andere Arzneimittel, deren Kombination mit Ivabradin nicht empfohlen wird, sind Arzneimittel zur QT-Verlängerung (Chinidin, Disopyramid, Bepridil, Sotalol, Ibutilid, Amiodaron, Pimozid, Ziprasidon, Sertindol, Mefloquin, Halofantrin, Pentamidin). Die Kombination von Ivabradin mit Betablockern, ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten, Diuretika, kurz- und langwirksamen Nitraten, HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, Fibraten, Protonenpumpenhemmern, oralen Antidiabetika, Aspirin und anderen Thrombozytenaggregationshemmern hat sich bewährt sicher.

Obwohl es sich nicht um eine klinische Studie handelt, werden wir die Auswirkungen einer Senkung der Herzfrequenz auf das Training bei Patienten mit HFNEF und bei entsprechenden Patienten mit Bluthochdruck, aber ohne Einschränkung des Trainings bewerten, um die Rolle der Herzfrequenz in der diastolischen Physiologie zu verstehen.

Patientenauswahl Durch unser HFNEF-Community-Screening-Programm und über Herzinsuffizienzkliniken in Oxford werden wir 30 Patienten mit HFNEF identifizieren, die die ESC-Kriterien erfüllen und zusätzlich eine maximale VO2 ≤ 85 % mit einem kardialen Muster der Belastungsbeschränkung während CPEX haben; 30 übereinstimmende Bluthochdruckkontrollen ohne HFNEF (keine subjektiven Beschwerden über Atemnot und maximaler V02 > 90 % des vorhergesagten Alters und Geschlechts) werden rekrutiert und in Aberdeen von einem Forschungsteam unter der Leitung von Professor Michael Frenneaux untersucht. 20 passende gesunde Probanden werden in Oxford rekrutiert, um normale Referenzwerte für Studienuntersuchungen zu Studienbeginn bereitzustellen.

STUDIENDESIGN Zusammenfassung des Studiendesigns Dieses Forschungsprojekt umfasst 3 Gruppen und wird in 2 verschiedenen Zentren, Oxford und Aberdeen, durchgeführt. Sowohl HFNEF- als auch hypertensive Kontrollen (Positivkontrollen) werden an einem prospektiven, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Design teilnehmen, das aus zwei Versuchsperioden besteht (Ivabradin 7,5 mg bd vs. Placebo jeweils für zwei Wochen mit zweiwöchiger Auswaschung dazwischen). Normale Kontrollen (Negativkontrollen) werden nur Ausgangsbewertungen unterzogen und erhalten kein Ivabradin oder Placebo.

Gruppe 1 (Universität Oxford) Dies wird von einem Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Houman Ashrafian und Prof. S. Neubauer durchgeführt.

30 Patienten mit HFNEF, die mindestens 60 Jahre alt sind, werden über einen Zeitraum von 24 Monaten aus der Klinik für Herzinsuffizienz am John Radcliffe Hospital oder dem HFNEF-Community-Screening-Programm in Oxford rekrutiert. Nur diejenigen mit einer VO2max von ≤ 85 % mit einem kardialen Muster der Belastungsbeschränkung während CPEX beim Screening werden in die Studie aufgenommen.

Am Ende des Screening-Besuchs werden alle in Frage kommenden Probanden nach dem Zufallsprinzip einer der möglichen experimentellen Sequenzen zugewiesen. Jeder Proband erhält entweder Ivabradine 7,5 mg bd oder passende Placebo-Tabletten (Phase 1), gefolgt von einer 2-wöchigen Auswaschphase und dann Placebo oder Ivabradine 7,5 mg bd für die letzten 2 Wochen (Phase 2). Das Subjekt und die Prüfärzte der Studie kennen den Randomisierungsplan nicht. Die Patienten werden zu Studienbeginn und am Ende der beiden Versuchsperioden im John-Radcliffe-Krankenhaus evaluiert. Alle Evaluationstage dauern ca. 4 Stunden.

Ältere Teilnehmer dürfen am nächsten Tag eine MRT/MRS durchführen.

Gruppe 2 (Universität Aberdeen) Dies wird von einem Forschungsteam unter der Leitung von Professor Michael Frenneaux durchgeführt. In Aberdeen werden über einen Zeitraum von 24 Monaten 30 übereinstimmende Bluthochdruckkontrollen ohne Herzinsuffizienzsymptome, die mindestens 65 Jahre alt sind, rekrutiert. In die Studie werden nur diejenigen aufgenommen, deren VO2max von > 90 % während der CPEX beim Screening vorhergesagt wurde.

Ältere Teilnehmer dürfen am nächsten Tag eine Nuklearuntersuchung oder MRT/MRS durchführen.

Gruppe 3 (normale Probanden) 20 übereinstimmende normale Kontrollpersonen, die mindestens 18 Jahre alt sind, werden über einen Zeitraum von 24 Monaten in Oxford rekrutiert. Alle Teilnehmer werden nur Tests von Visit 1 unterzogen und erhalten kein Ivabradin oder Placebo.

Studienverfahren Die Eignung der Patienten wird anhand vordefinierter Einschluss-/Ausschlusskriterien zum Zeitpunkt des Besuchs in der Klinik für Herzinsuffizienz (Oxford), den kardiologischen Kliniken, der Herzuntersuchungsabteilung und anderen relevanten Kliniken im John Radcliffe Hospital (wie Bluthochdruck, Diabetes usw.) überprüft. oder Hypertonie/Kardiologie-Klinik (Aberdeen Royal Infirmary) durch das klinische Team.

Informierte Zustimmung Es wird eine schriftliche und mündliche Erklärung der Studienziele und des Protokolls gegeben, in der die genaue Art der Studie, die Auswirkungen und Einschränkungen des Protokolls sowie die bekannten möglichen Nebenwirkungen und alle mit der Teilnahme verbundenen Risiken aufgeführt sind.

Studienbewertungen

Screening-Besuch, 1-2 Stunden

1. Berechtigung prüfen
2. Holen Sie eine schriftliche Einverständniserklärung ein
3. Anamnese und körperliche Untersuchung

4. Kardiopulmonaler Belastungstest (CPEX)

   • VO2max.
   • Beatmungseffizienz (VE/VCO2)
   • Respiratorisches Austauschverhältnis
   • Laktatwert (optional)

   Nur diejenigen, die in Frage kommen [Peak V02 ≤ 85 % mit einem kardialen Muster der Belastungseinschränkung während CPX (Gruppe 1, Oxford) oder Peak V02 > 90 % (Gruppe 2, Aberdeen)] werden mit den restlichen Screening-Besuchsstudienverfahren fortfahren. Teilnehmer, die nicht teilnahmeberechtigt sind, werden zu diesem Zeitpunkt aus der Studie genommen.

5. Zum Vervollständigen von MLHFQ
6. Ruhe-EKG
7. Blut (10 ml Entnahme) für FBC, Nierenprofil, Nüchternglukose, Cholesterin, Leberfunktion, FFA und BNP.

Am Ende des Screening-Besuchs werden die Probanden nach dem Zufallsprinzip entweder Ivabradin 7,5 mg zweimal täglich oder passenden Placebo-Tabletten für 2 Wochen (Zeitraum 1) zugeteilt.

Visite 1 (4 Stunden, 2 Wochen nach Beginn von Periode 1 – Ivabradin/Placebo) Alle Untersuchungen beim Screening werden wiederholt (sofern nicht erneut eine schriftliche Einwilligung eingeholt wird) und alle Versuchswirkstoffe werden abgesetzt. Zusätzlich wird eine kardiale MRT-Untersuchung durchgeführt.

Visite 2 (4 Stunden, 2 Wochen nach Beginn von Periode 2 – Placebo/Ivabradin) Alle Untersuchungen von Visite 1 werden wiederholt und alle Tabletten werden abgesetzt. Alle Probanden werden aufgefordert, alle unbenutzten Tabletten aus Zeitraum 2 zurückzugeben. Die Studie endet am Ende von Besuch 2.

Gesunde Freiwillige (Gruppe 3) werden nur allen Bewertungen in einem einzigen Besuch unterzogen und erhalten keinen CPEX-Screening-Test oder erhalten kein Studienmedikament.