AGS における逆転写酵素阻害剤 (RTIs in AGS)

AGS は、3 プライム修復エキソヌクレアーゼ TREX1 (AGS1)、RNASEH2 エンドヌクレアーゼ複合体の 3 つの非対立遺伝子成分 (AGS2、3、4)、Sam ドメイン、およびデオキシヌクレオシド三リン酸トリホスホヒドロラーゼ、二本鎖 RNA 編集酵素 ADAR1、またはサイトゾル dsRNA センサー IFIH1 として機能する HD ドメイン含有タンパク質 (SAMHD1; AGS5)。 AGS1-6 は、細胞内核酸種の蓄積を制限することに関与しており、そのプロセスが失敗すると、通常はウイルス核酸によって誘導される自然免疫応答が引き起こされるという仮説が立てられています。 つまり、AGS 関連のタンパク質活性が存在しない場合、内在性核酸が蓄積し、ウイルスまたは「非自己」として感知され、インターフェロン (IFN) アルファを介した免疫応答の誘導と自己に対する抗体の産生につながります。核酸。 AGS は、脳脊髄液 (CSF) および血清中のインターフェロン α レベルの上昇と関連しています。 利用可能なデータは、AGS が (特定の) 逆転写酵素阻害剤 (この化合物は、外因性レトロウイルスおよび内因性レトロエレメント サイクリングの両方を妨害する可能性がある) で治療される可能性があることを示唆しています。 AGS の治療に対する体系的なアプローチは検討されていません。 研究者の仮説は、逆転写酵素阻害剤は、AGS に見られる組織損傷の開始に関与すると考えられている内因性レトロエレメントの逆転写も阻害するというものです。 したがって、研究者のパイロット研究の目的のために、反応性バイオマーカーを監視することによって治療の効果を評価することが理想的です.

これは、AGS の小児を対象とした単一センター、オープン、単一アームの第 II 相試験です。 AGS の小児における抗レトロウイルス薬の有効性に関するデータがないため、この研究デザインは正当化されます。 さらに、この試験は、薬効に関する第 III 相試験の前段階です。

研究者らは、AGS 患者における選択された逆転写酵素阻害剤のパイロット臨床試験を提案し、疾患に関連するインターフェロン サインに対する治療の効果を評価するという特定のエンドポイントを設定しています。 研究者らは、52週間の治療期間にわたるAGS患者における3つのヌクレオシドアナログ逆転写酵素阻害剤（NRTI）であるジドブジン（AZT）、ラミブジン（3TC）、アバカビル（ABC）を含む併用療法の安全性を評価することを提案しています。 収録期間は12ヶ月。 患者は、18 か月の追跡期間中 (12 か月の治療期間と 6 か月の治療後期間) に別の薬剤の生物医学試験に参加することはできません。

この試験では、すべての患者に対して 18 か月 (M1、M3、M6、M9、M12、M18) にわたって合計 6 回の訪問 (最終訪問を含む) が予定されています。

薬物は、HIV 感染で推奨される通常の用量で、自宅で投薬するために調剤されます。 被験者は、フランスのガイドラインに従って投与されます。 投薬は、現在の体重に対して各研究訪問で見直され、フランスの投薬ガイドラインに従って必要に応じて変更されます。