Reverse-Transkriptase-Inhibitoren bei AGS (RTIs in AGS)

AGS ist eine genetisch heterogene Erkrankung, die aus Mutationen in einem der Gene resultiert, die für die 3-Prime-Reparatur-Exonuklease TREX1 (AGS1), die drei nicht-allelischen Komponenten des RNASEH2-Endonukleasekomplexes (AGS2, 3 und 4), die Sam-Domäne und HD-Domäne enthaltendes Protein (SAMHD1; AGS5), das als Desoxynucleosidtriphosphat-Triphosphohydrolase, das doppelsträngige RNA-Editierungsenzym ADAR1 oder der zytosolische dsRNA-Sensor IFIH1 fungiert. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass AGS1-6 an der Begrenzung der Akkumulation von intrazellulären Nukleinsäurespezies beteiligt sind, wobei ein Versagen dieses Prozesses zum Auslösen einer angeborenen Immunantwort führt, die normalerweise durch virale Nukleinsäuren induziert wird. Das heißt, in Abwesenheit von AGS-bezogener Proteinaktivität sammeln sich endogene Nukleinsäuren an und werden als viral oder „fremd“ wahrgenommen, was zur Induktion einer durch Interferon (IFN) alpha vermittelten Immunantwort und zur Produktion von Antikörpern gegen das eigene Selbst führt Nukleinsäuren. AGS ist mit erhöhten Interferon-Alpha-Spiegeln in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) und im Serum verbunden. Verfügbare Daten deuten darauf hin, dass AGS mit (bestimmten) Reverse-Transkriptase-Inhibitoren behandelt werden könnte (welche Verbindungen möglicherweise sowohl den exogenen retroviralen als auch den endogenen Retroelement-Zyklus stören können). Es wurde kein systematischer Ansatz zur Behandlung von AGS untersucht. Die Hypothese der Forscher ist, dass Reverse-Transkriptase-Inhibitoren auch die reverse Transkription von endogenen Retroelementen hemmen, von denen angenommen wird, dass sie für die Auslösung der bei AGS beobachteten Gewebeschädigung verantwortlich sind. Folglich wäre es für die Zwecke der Pilotstudie der Prüfärzte ideal, die Wirkungen der Therapie durch Überwachung eines reaktiven Biomarkers zu bewerten.

Dies ist eine an einem Zentrum durchgeführte, offene, einarmige Phase-II-Studie bei Kindern mit AGS. Dieses Studiendesign ist gerechtfertigt, da keine Daten zur Wirksamkeit antiretroviraler Medikamente bei Kindern mit AGS vorliegen. Darüber hinaus ist diese Studie der erste Schritt vor einer Phase-III-Studie zur Arzneimittelwirksamkeit.

Die Forscher schlagen eine klinische Pilotstudie mit ausgewählten Reverse-Transkriptase-Inhibitoren bei AGS-Patienten vor, mit dem spezifischen Endpunkt, die Wirkung der Behandlung auf die krankheitsassoziierte Interferon-Signatur zu bewerten. Die Prüfärzte schlagen vor, die Sicherheit einer Kombinationstherapie mit den drei nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) Zidovudin (AZT), Lamivudin (3TC) und Abacavir (ABC) bei Patienten mit AGS über einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen zu bewerten. Die Einschlussfrist beträgt 12 Monate. Patienten können während der 18-monatigen Nachbeobachtungszeit (12 Monate Behandlungszeitraum plus 6 Monate Nachbehandlungszeitraum) nicht an einer biomedizinischen Studie mit einem anderen Medikament teilnehmen.

Für diese Studie sind insgesamt sechs Visiten (einschließlich einer letzten Visite) über einen Zeitraum von 18 Monaten (M1, M3, M6, M9, M12, M18) für alle Patienten vorgesehen.

Medikamente werden für die Medikation zu Hause in den bei einer HIV-Infektion empfohlenen üblichen Dosen abgegeben. Die Probanden werden gemäß den französischen Richtlinien dosiert. Die Dosierung wird bei jedem Studienbesuch anhand des aktuellen Gewichts überprüft und bei Bedarf gemäß den französischen Dosierungsrichtlinien angepasst.