Inhibiteurs de la transcriptase inverse dans l'AGS (RTIs in AGS)

L'AGS est une maladie génétiquement hétérogène résultant de mutations dans l'un quelconque des gènes codant pour l'exonucléase de réparation 3-prime TREX1 (AGS1), les trois composants non alléliques du complexe d'endonucléases RNASEH2 (AGS2, 3 et 4), le domaine Sam et Domaine HD contenant une protéine (SAMHD1 ; AGS5) qui fonctionne comme une désoxynucléoside triphosphate triphosphohydrolase, l'enzyme d'édition d'ARN double brin ADAR1 ou le capteur cytosolique d'ARNdb IFIH1. On suppose que les AGS1-6 sont impliquées dans la limitation de l'accumulation d'espèces d'acides nucléiques intracellulaires, dont l'échec entraîne le déclenchement d'une réponse immunitaire innée qui est plus normalement induite par les acides nucléiques viraux. Autrement dit, en l'absence d'activité protéique liée à l'AGS, les acides nucléiques endogènes s'accumulent et sont détectés comme viraux ou « non-soi », conduisant à l'induction d'une réponse immunitaire médiée par l'interféron (IFN) alpha et à la production d'anticorps contre le soi. acides nucléiques. L'AGS est associée à des niveaux accrus d'interféron alpha dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le sérum. Les données disponibles suggèrent que l'AGS pourrait être traitée avec des inhibiteurs (particuliers) de la transcriptase inverse (lesquels composés peuvent potentiellement perturber à la fois le cycle rétroviral exogène et le cycle des rétroéléments endogènes). Aucune approche systématique du traitement de l'AGS n'a été explorée. L'hypothèse des chercheurs est que les inhibiteurs de la transcriptase inverse inhiberont également la transcription inverse des rétroéléments endogènes qui sont considérés comme responsables de l'initiation des lésions tissulaires observées dans l'AGS. Par conséquent, aux fins de l'étude pilote des investigateurs, il serait idéal d'évaluer les effets du traitement en surveillant un biomarqueur réactif.

Il s'agit d'une étude monocentrique, ouverte, à un seul bras, de phase II chez des enfants atteints d'AGS. Cette conception de l'étude est justifiée car aucune donnée n'est disponible sur l'efficacité des médicaments antirétroviraux chez les enfants atteints d'AGS. De plus, cette étude est la première étape avant une étude de phase III sur l'efficacité du médicament.

Les chercheurs proposent un essai clinique pilote de certains inhibiteurs de la transcriptase inverse chez des patients atteints d'AGS, avec pour objectif spécifique d'évaluer l'effet du traitement sur la signature de l'interféron associée à la maladie. Les chercheurs proposent d'évaluer la sécurité d'une thérapie combinée comprenant les trois inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) zidovudine (AZT), lamivudine (3TC), abacavir (ABC) chez les patients atteints d'AGS sur une période de traitement de 52 semaines. La période d'inclusion est de 12 mois. Les patients ne peuvent pas participer à un essai biomédical d'un autre médicament pendant les 18 mois de suivi (12 mois de période de traitement plus 6 mois après la période de traitement).

Au total, six visites (dont une visite finale) sont prévues pour cet essai sur une période de 18 mois (M1, M3, M6, M9, M12, M18) pour tous les patients.

Les médicaments seront délivrés pour la médication à domicile, aux doses usuelles recommandées dans l'infection par le VIH. Les sujets seront dosés selon les directives françaises. La posologie sera revue à chaque visite d'étude par rapport au poids actuel et modifiée si nécessaire conformément aux directives posologiques françaises.