Käänteistranskriptaasin estäjät AGS:ssä (RTIs in AGS)

AGS on geneettisesti heterogeeninen sairaus, joka johtuu mutaatioista missä tahansa geenissä, joka koodaa 3-prime-korjauseksonukleaasia TREX1 (AGS1), RNASEH2-endonukleaasikompleksin kolmea ei-alleelista komponenttia (AGS2, 3 ja 4), Sam-domeenia ja HD-domeenia sisältävä proteiini (SAMHD1; AGS5), joka toimii deoksinukleosiditrifosfaattitrifosfohydrolaasina, kaksijuosteisena RNA:ta muokkaavana entsyyminä ADAR1 tai sytosolisena dsRNA-sensorina IFIH1. Oletetaan, että AGS1-6 osallistuu solunsisäisten nukleiinihappolajien kertymisen rajoittamiseen, jonka prosessin epäonnistuminen johtaa synnynnäisen immuunivasteen laukeamiseen, jonka virusnukleiinihapot normaalimmin indusoivat. Toisin sanoen AGS:ään liittyvän proteiiniaktiivisuuden puuttuessa endogeeniset nukleiinihapot kerääntyvät ja ne havaitaan viruksiksi tai "ei-itsesiksi", mikä johtaa interferonin (IFN) alfa-välitteisen immuunivasteen indusoitumiseen ja vasta-aineiden tuotantoon itseään vastaan. nukleiinihapot. AGS liittyy kohonneisiin alfa-interferonipitoisuuksiin aivo-selkäydinnesteessä (CSF) ja seerumissa. Saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että AGS:tä voidaan hoitaa (erityisillä) käänteiskopioijaentsyymin estäjillä (jotka yhdisteet voivat mahdollisesti häiritä sekä eksogeenisen retroviruksen että endogeenisen retroelementin kiertokulkua). Mitään systemaattista lähestymistapaa AGS:n hoitoon ei ole tutkittu. Tutkijoiden hypoteesi on, että käänteiskopioijaentsyymin estäjät estävät myös endogeenisten retroelementtien käänteistranskription, joiden katsotaan olevan vastuussa AGS:ssä havaitun kudosvaurion käynnistämisestä. Tästä syystä tutkijoiden pilottitutkimuksen kannalta olisi ihanteellista arvioida hoidon vaikutuksia seuraamalla reaktiivista biomarkkeria.

Tämä on yksikeskus, avoin, yksihaarainen, vaiheen II tutkimus lapsilla, joilla on AGS. Tämä tutkimussuunnitelma on perusteltu, koska tietoja ei ole saatavilla antiretroviraalisten lääkkeiden tehosta AGS-lapsilla. Lisäksi tämä tutkimus on ensimmäinen askel ennen lääkkeen tehokkuuden vaiheen III tutkimusta.

Tutkijat ehdottavat kliinistä pilottitutkimusta valikoiduilla käänteiskopioijaentsyymin estäjillä AGS-potilailla, joiden spesifinen päätepiste on arvioida hoidon vaikutus sairauteen liittyvään interferonin allekirjoitukseen. Tutkijat ehdottavat kolmen nukleosidianalogisen käänteiskopioijaentsyymin estäjän (NRTI:n) tsidovudiinin (AZT), lamivudiinin (3TC) ja abakaviirin (ABC) yhdistelmähoidon turvallisuuden arvioimista potilailla, joilla on AGS 52 viikon hoidon aikana. Osallistumisaika on 12 kuukautta. Potilaat eivät voi osallistua toisen lääkkeen biolääketieteelliseen tutkimukseen 18 kuukauden seurannan aikana (12 kuukautta hoitojaksoa plus 6 kuukautta hoidon jälkeen).

Tähän tutkimukseen on suunniteltu yhteensä kuusi käyntiä (mukaan lukien viimeinen käynti) 18 kuukauden ajanjaksolle (M1, M3, M6, M9, M12, M18) kaikille potilaille.

Lääkkeet jaetaan kotihoitoon tavanomaisin HIV-infektion hoitoon suositelluin annoksina. Koehenkilöt annostellaan ranskalaisten ohjeiden mukaan. Annostus tarkistetaan jokaisella tutkimuskäynnillä nykyisen painon mukaan ja sitä muutetaan tarvittaessa Ranskan annosteluohjeiden mukaisesti.