Revers transkriptasehemmere i AGS (RTIs in AGS)

AGS er en genetisk heterogen sykdom som skyldes mutasjoner i et av genene som koder for 3-prime reparasjonseksonukleasen TREX1 (AGS1), de tre ikke-alleliske komponentene i RNASEH2 endonukleasekomplekset (AGS2, 3 og 4), Sam-domenet og HD-domene som inneholder protein (SAMHD1; AGS5) som fungerer som en deoksynukleosidtrifosfattrifosfohydrolase, det dobbelttrådede RNA-redigeringsenzymet ADAR1, eller den cytosoliske dsRNA-sensoren IFIH1. Det antas at AGS1-6 er involvert i å begrense akkumuleringen av intracellulære nukleinsyrearter, en svikt i hvilken prosess resulterer i utløsning av en medfødt immunrespons som mer normalt induseres av virale nukleinsyrer. Det vil si at i fravær av AGS-relatert proteinaktivitet, akkumuleres endogene nukleinsyrer og føles som virale eller "ikke-selv", noe som fører til induksjon av en interferon (IFN) alfa-mediert immunrespons og produksjon av antistoffer mot seg selv. nukleinsyrer. AGS er assosiert med økte nivåer av interferon alfa i cerebrospinalvæsken (CSF) og serum. Tilgjengelige data tyder på at AGS kan behandles med (spesielle) revers transkriptasehemmere (hvilke forbindelser potensielt kan forstyrre både eksogen retroviral og endogen retroelementsyklus). Ingen systematisk tilnærming til behandling ved AGS har blitt utforsket. Etterforskerens hypotese er at revers transkriptasehemmere også vil hemme revers transkripsjon av endogene retroelementer som anses å være ansvarlige for å starte vevsskaden sett i AGS. Følgelig, for formålet med etterforskernes pilotstudie, ville det være ideelt å vurdere effekten av terapi ved å overvåke en reaktiv biomarkør.

Dette er en enkeltsenter, åpen, enkeltarm, fase II-studie hos barn med AGS. Denne studiedesignen er berettiget fordi ingen data er tilgjengelig om antiretrovirale legemidlers effekt hos barn med AGS. Dessuten er denne studien det første trinnet før en fase III-studie av legemiddeleffektivitet.

Etterforskerne foreslår en klinisk pilotstudie av utvalgte revers transkriptasehemmere hos AGS-pasienter, med det spesifikke endepunktet å vurdere effekten av behandling på den sykdomsassosierte interferonsignaturen. Etterforskerne foreslår å evaluere sikkerheten ved kombinasjonsbehandling som omfatter de tre nukleosidanaloge revers-transkriptasehemmere (NRTI) zidovudin (AZT), lamivudin (3TC), abakavir (ABC) hos pasienter med AGS over en 52 ukers behandlingsperiode. Inkluderingsperioden er 12 måneder. Pasienter kan ikke delta i en biomedisinsk utprøving av et annet legemiddel i løpet av 18 måneders oppfølging (12 måneders behandlingsperiode pluss 6 måneder etter behandlingsperioden).

Totalt seks besøk (inkludert et siste besøk) er planlagt for denne studien over en periode på 18 måneder (M1, M3, M6, M9, M12, M18) for alle pasienter.

Legemidler vil bli utlevert til medisiner hjemme, ved vanlige doser anbefalt ved HIV-infeksjon. Forsøkspersoner vil bli dosert i henhold til franske retningslinjer. Doseringen vil bli vurdert ved hvert studiebesøk mot gjeldende vekt, og modifisert etter behov i samsvar med franske doseringsretningslinjer.