Ингибиторы обратной транскриптазы при АГС (RTIs in AGS)

AGS представляет собой генетически гетерогенное заболевание, возникающее в результате мутаций в любом из генов, кодирующих экзонуклеазу репарации 3-х простых нуклеотидов TREX1 (AGS1), три неаллельных компонента эндонуклеазного комплекса RNASEH2 (AGS2, 3 и 4), домен Sam и Белок, содержащий домен HD (SAMHD1; AGS5), который функционирует как дезоксинуклеозидтрифосфаттрифосфогидролаза, фермент редактирования двухцепочечной РНК ADAR1 или цитозольный сенсор дцРНК IFIH1. Предполагается, что AGS1-6 участвуют в ограничении накопления видов внутриклеточных нуклеиновых кислот, нарушение этого процесса приводит к запуску врожденного иммунного ответа, который обычно индуцируется вирусными нуклеиновыми кислотами. То есть в отсутствие активности белка, связанного с AGS, эндогенные нуклеиновые кислоты накапливаются и воспринимаются как вирусные или «чужие», что приводит к индукции интерферон-альфа-опосредованного иммунного ответа и выработке антител против собственных клеток. нуклеиновые кислоты. АГС связан с повышением уровня интерферона-альфа в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и сыворотке крови. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что AGS можно лечить с помощью (конкретных) ингибиторов обратной транскриптазы (эти соединения могут потенциально нарушать как экзогенный ретровирусный, так и эндогенный цикл ретроэлементов). Системный подход к лечению АГС не изучался. Гипотеза исследователей заключается в том, что ингибиторы обратной транскриптазы также будут ингибировать обратную транскрипцию эндогенных ретроэлементов, которые, как считается, ответственны за инициирование повреждения тканей, наблюдаемого при AGS. Следовательно, для целей пилотного исследования исследователей было бы идеально оценить эффекты терапии путем мониторинга реактивного биомаркера.

Это одноцентровое, открытое, одногрупповое исследование II фазы у детей с АГС. Такой дизайн исследования оправдан, поскольку отсутствуют данные об эффективности антиретровирусных препаратов у детей с АГС. Кроме того, это исследование является первым шагом перед исследованием эффективности лекарств фазы III.

Исследователи предлагают пилотное клиническое испытание отдельных ингибиторов обратной транскриптазы у пациентов с СГС с конкретной конечной точкой оценки влияния лечения на сигнатуру интерферона, связанную с заболеванием. Исследователи предлагают оценить безопасность комбинированной терапии, включающей три нуклеозидных аналога ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ): зидовудин (АЗТ), ламивудин (3ТС) и абакавир (АБС), у пациентов с САГ в течение 52-недельного периода лечения. Срок включения 12 месяцев. Пациенты не могут участвовать в биомедицинских испытаниях другого препарата в течение 18 месяцев наблюдения (12 месяцев периода лечения плюс 6 месяцев после лечения).

Всего для этого исследования запланировано шесть посещений (включая последнее посещение) в течение 18 месяцев (M1, M3, M6, M9, M12, M18) для всех пациентов.

Лекарства будут выдаваться на дому в обычных дозах, рекомендуемых при ВИЧ-инфекции. Субъектам будут введены дозы в соответствии с французскими рекомендациями. Дозирование будет пересматриваться при каждом визите в рамках исследования в зависимости от текущего веса и при необходимости изменяться в соответствии с французскими рекомендациями по дозированию.